VPM1002BC ved tilbagevendende ikke-muskelinvasiv blærekræft

Terapi baggrund

Til mellem-/højrisiko NMIBC kliniske retningslinjer anbefaler som standardterapi komplet transurethral resektion af blæretumoren(e) (TURB), efterfulgt af immunterapi med seks ugentlige intravesikale instillationer på ca. 5x10E8 CFU'er af Bacillus Calmette Guérin (BCG) og vedligeholdelses BCG-behandling i mindst et år. Ud over forebyggelsen af ​​gentagelser og progression af NMIBC har brugen af ​​BCG som et middel til at starte antitumorimmunitet vist sig at forlænge den samlede overlevelse sammenlignet med TURB alene. BCG har også vist sig at være bedre end intravesikal kemoterapi i kombination med BCG vedligeholdelse.

På verdensplan behandles mere end 200.000 patienter med BCG årligt, hvoraf 30-50% sandsynligvis vil gentage sig. Mens forekomsten af ​​NMIBC er steget i løbet af de sidste årtier, forbliver dødsraterne lave på grund af effektiviteten af ​​intravesikal BCG-terapi. Manglende BCG-behandling forekommer hos 40-50 % af patienterne med hensyn til sygdomsgentagelse eller progression. På grund af den høje risiko for sygdomsprogression og manglen på prædiktive markører for risikoen for progression, er radikal cystektomi den foretrukne mulighed for patienter, der ikke reagerer på et første forløb med standard BCG-behandling i henhold til gældende retningslinjer.

Et andet BCG-forløb er dog passende for ikke-højgradige og endda for nogle højgradige tilbagevendende tumorer. Baseret på retrospektive undersøgelser kan et andet induktionskursus opnå en responsrate på 30 % til 50 % hos patienter med et indledende fuldstændigt respons og hos patienter med vedvarende carcinoma in situ (CIS) efter et første forløb med BCG-induktionsterapi. Kun få data er tilgængelige fra prospektive undersøgelser vedrørende resultatet af en anden BCG-behandlingscyklus efter BCG-svigt. Di Lorenzo et al (2010) rapporterede om 40 patienter, der fik BCG-reinduktion: 87,5 % af patienterne reagerede ikke på BCG-re-induktion efter et år; en patient døde af systemisk sygdom, 37,5 % af patienterne skulle gennemgå cystektomi og 40 % gennemgik strålebehandling plus systemisk kemoterapi efter 1 år. Det skal bemærkes, at disse oprindeligt var patienter, der var uvillige eller uegnede til at gennemgå cystektomi. I dette forsøg blev BCG-reduktion prospektivt sammenlignet med intravesikal kemoterapi med gemcitabin. Resultaterne indikerede en lille fordel for gemcitabin i form af recidivfri overlevelse, men ingen forskel med hensyn til progressionsfri overlevelse. Det dårlige resultat hos disse patienter, der ikke reagerer på BCG-behandling, afspejler det udækkede medicinske behov for forbedrede blærebesparende behandlinger efter BCG eller anden intravesikal behandlingssvigt. Vi har brug for bedre behandlingsmuligheder for patienter, der ikke reagerer på BCG-behandling, da disse patienter har høj risiko for kræftprogression. I sidste ende vil forbedret behandling af disse højrisikopatienter øge blærekonserveringshastigheden og som en konsekvens forbedre livskvaliteten og reducere sundhedsomkostningerne.

Begrundelse for at udføre forsøget

På trods af den påviste effekt af BCG-behandling hos patienter med NMIBC, er overlevelsesfri og progressionsfri overlevelse stadig dårlig. Oddens og kolleger (2013) rapporterede, at ~35-45% af patienterne var gentaget efter 5 år, og ~10-13% af patienterne udviklede sig. Tilbagefald og progression til muskelinvasiv sygdom fører til yderligere kirurgiske og radioonkologiske indgreb, herunder transurethral resektion af blæren (TURB), cystektomi og kemo-strålebehandling. Forbedring i recidivfri og progressionsfri overlevelsesrater i NMIBC ville derfor føre til mindre kirurgi, bedre livskvalitet (QoL) og sandsynligvis bedre samlet overlevelse.

For de patienter, der ikke gennemfører et første kursus med standard BCG-behandling, anbefaler de nuværende retningslinjer radikal cystektomi. Alternative muligheder for patienter omfatter genbehandling med BCG eller intravesikal kemoterapi (herunder multimodal terapi). Jo tidligere BCG-fejlen er, jo mere sandsynlig er fejlen i en anden BCG-cyklus. Kun få data er tilgængelige vedrørende resultatet af en anden cyklus af BCG efter BCG-fejl. Rosevear (2011) rapporterede et 66 % komplet respons efter BCG + IFN-α-behandling efter 6 måneders behandling, og Di Lorenzo (2010) rapporterede en endnu værre 6-måneders gentagelsesfri overlevelse (RFS) på ~62 % (3 % kl. 24 måneder). Som sådan er bedre behandlingsmuligheder ikke kun nødvendige for førstelinjebehandling, men også for patienter med recidiv efter et første forløb med standard BCG-behandling.

VPM1002BC er en levende genetisk modificeret Mycobacterium bovis BCG, der oprindeligt blev udviklet som en vaccine mod tuberkulose.

VPM1002BC har en innovativ virkemåde med et unikt potentiale til at inducere tumorspecifikke immunresponser. VPM1002BC bør være mindst lige så potent som de aktuelt anvendte BCG-stammer til at fremkalde immunresponser. Baseret på prækliniske data forventes der desuden en gunstig bivirkningsprofil.

Derfor er det centrale og endelige mål med dette forsøg at teste VPM1002BC som en sikker, veltolereret og effektiv behandling af NMIBC.

VPM1002BC vil blive testet for sikkerhed, effekt, tolerabilitet og immunogenicitet i henholdsvis et fase I/II klinisk forsøg hos patienter med tumorrecidiv efter standard BCG i henhold til EAU-retningslinjer, som er uvillige eller uegnede til at gennemgå cystektomi. Grundene til at vælge denne undersøgelsespopulation er således baseret på, at denne population har det højeste behov for innovativ behandling og yderligere at etablere VPM1002BC som en sikker og effektiv immunterapi mod NMIBC.

Et fase I/II design blev valgt for at kunne vurdere sikkerhed og foreløbig effekt og tolerabilitet af VPM1002BC. Da patientpopulationen, der kvalificerer sig til forsøget, er sjælden, og den konventionelle BCG-genbehandling har vist dårlige og meget dårlige resultater (se ovenfor), besluttede vi at bruge et enkeltarmsdesign og at sammenligne effektivitet og tolerabilitet med rapporterede resultater. Baseret på disse forhold har den beregnede stikprøvestørrelse på 39-45 patienter resulteret i et rimeligt antal patienter med hensyn til rekrutteringsgennemførlighed.

Så vidt vi ved, vil VPM1002BC være det første i menneskelige forsøg med rekombinante intravesikale bakterier og den første-i-menneske intra-blære påføring af VPM1002BC.

Prøvebehandling

VPM1002BC vil blive administreret en gang om ugen som intravesikale instillationer som følger:

Induktion:

- 6 instillationer med ugentlige intervaller. Første instillation skal foretages inden for 14 dage efter registrering og svarer til dag 1 i forsøgets behandlingsplan (= behandlingsstart).

Vedligeholdelse:

• 3 inddrypninger med ugentlige intervaller fra uge 13 fra dag 1
• 3 instillationer med ugentlige intervaller startende i uge 25 fra dag 1
• 3 inddrypninger med ugentlige intervaller fra uge 49 fra dag 1

Målinger og procedurer:

Baselinevurderinger før forsøgsbehandling består af radiologiske vurderinger, transurethral biopsi af prostataurethra hos mænd (i tilfælde af mistanke om eller tidligere CIS) efterfulgt af trinvis TUR af prostata (i tilfælde af positiv transurethral biopsi af prostataurethra), PPD-test, TURB til histologisk bekræftelse af NMIBC (urothelial carcinoma) inklusive anden TURB til bekræftelse af tumorfri tilstand undtagen ren CIS af blæren, fysisk undersøgelse, ultralyd af blære, blodprøver for sikkerhedsparametre, HIV, graviditetstest for kvinder med barn- bærende potentiale.

I fase I, induktionsterapi, for hver ugentlig instillation: blodvurderinger for sikkerhedsparametre (før instillationen og dagen efter instillationen), urinvurderinger (Nitrit, urinkultur), urincytologi ved blærevask før instillation 1, vitale tegn ( før inddrypningen og dagen efter inddrypningen). Desuden for instillation 1 og 6: vurdering af udskillelse af VPM1002BC i blod, urin og sputum. I fase II, induktionsbehandling, til instillation 1, 3 og 6 (før instillationen): blodvurderinger for sikkerhedsparametre, urinvurderinger (Nitrit, urinkultur). Derudover til instillation 1: fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn og vægt, urincytologi ved blærevask.

Under vedligeholdelsesbehandling (i fase I og II), for instillation 1 og 3 (før instillationen): blodvurderinger for sikkerhedsparametre, urinvurderinger (Nitrit, urinkultur). Derudover for hver første instillation: fysisk undersøgelse og temperatur.

I uge 12, 24, 36, 48: cystoskopi, urincytologi ved blærevask, fysisk undersøgelse.

Følgende undersøgelser skal udføres ved behandlingens afslutning (uge 60): PPD-testning, fysisk undersøgelse inklusive vitale tegn og vægt, blodvurderinger for sikkerhedsparametre, urinvurderinger (nitrit, urincytologi ved blærevask, urinkultur), cystoskopi /cytologi, abdominopelvic kontrastforstærket CT-scanning.

Bivirkninger vil blive registreret løbende under hele forsøgsbehandlingen. Behandlingsrelaterede bivirkninger vil blive fulgt op indtil opløsning eller stabilisering.

Livskvalitet vil blive vurderet ved baseline, før start af vedligeholdelse og ved afslutning af forsøgsbehandling.

I opfølgningsfasen: overlevelsesstatus, recidiv og progression vil blive rapporteret hver 3. måned i de første 2 år og derefter hver 6. måned indtil 5 år.