재발성 비근육 침습성 방광암에서의 VPM1002BC

치료 배경

중간/고위험 NMIBC의 경우 임상 가이드라인은 방광 종양(들)(TURB)의 완전한 경요도 절제술을 표준 요법으로 권장하고, 이어서 약 6주간 방광내 주입으로 면역 요법을 실시합니다. Bacillus Calmette Guérin(BCG)의 5x10E8 CFU 및 최소 1년 동안 BCG 유지 요법. NMIBC의 재발 및 진행 방지 외에도 항종양 면역을 개시하는 수단으로 BCG를 사용하면 TURB 단독 요법에 비해 전체 생존 기간이 연장되는 것으로 나타났습니다. BCG는 또한 BCG 유지와 함께 방광 내 화학 요법보다 우수한 것으로 나타났습니다.

전 세계적으로 매년 200,000명 이상의 환자가 BCG로 치료를 받고 있으며, 이 중 30-50%는 재발할 가능성이 있습니다. NMIBC 발병률은 지난 수십 년 동안 증가했지만 방광 내 BCG 요법의 효능으로 인해 사망률은 여전히 ​​낮습니다. BCG 치료 실패는 질병 재발 또는 진행 측면에서 환자의 40-50%에서 발생합니다. 질병 진행 위험이 높고 진행 위험에 대한 예측 마커가 없기 때문에 근치 방광 절제술은 현재 지침에 따라 표준 BCG 요법의 첫 번째 과정에 반응하지 않는 환자에게 선호되는 옵션입니다.

그러나 BCG의 두 번째 과정은 비고등급 및 일부 고등급 재발성 종양에 적합합니다. 후향적 연구를 기반으로, 두 번째 유도 과정은 BCG 유도 요법의 첫 번째 과정 후 초기 완전 반응을 보인 환자와 지속성 상피내암종(CIS) 환자에서 30%~50%의 반응률을 달성할 수 있습니다. BCG 실패 후 두 번째 BCG 요법 주기의 결과에 관한 전향적 연구에서 사용할 수 있는 데이터는 거의 없습니다. Di Lorenzo 등(2010)은 BCG 재유도를 받은 40명의 환자에 대해 보고했습니다. 환자의 87.5%는 1년에 BCG 재유도에 반응하지 않았습니다. 1명의 환자가 전신 질환으로 사망했고, 환자의 37.5%는 방광 절제술을 받아야 했으며 40%는 1년 후에 방사선 요법과 전신 화학 요법을 받았습니다. 주목할 점은 이들은 초기에 방광 절제술을 받기를 원하지 않거나 적합하지 않은 환자들이었다는 것입니다. 이 시험에서 BCG 재유도는 젬시타빈을 사용한 방광내 화학요법과 전향적으로 비교되었습니다. 결과는 무재발 생존 측면에서 젬시타빈이 작은 이점을 나타내었지만 무진행 생존 측면에서는 차이가 없었습니다. BCG 요법에 반응하지 않는 이들 환자의 불량한 결과는 BCG 또는 기타 방광내 치료 실패 후 개선된 방광 보존 치료에 대한 충족되지 않은 의학적 요구를 반영합니다. BCG 요법에 반응하지 않는 환자는 암 진행 위험이 높기 때문에 더 나은 치료 옵션이 필요합니다. 궁극적으로 이러한 고위험 환자의 개선된 치료는 방광 보존율을 높이고 결과적으로 삶의 질을 개선하고 건강 비용을 줄일 것입니다.

시험 수행의 근거

NMIBC 환자에서 BCG 치료의 입증된 효능에도 불구하고 무재발 및 무진행 생존율은 여전히 ​​좋지 않습니다. Oddens 및 동료(2013)는 환자의 ~35-45%가 5년까지 재발하고 환자의 ~10-13%가 진행되었다고 보고했습니다. 재발 및 근육 침습성 질환으로의 진행은 방광 경요도 절제술(TURB), 방광 절제술 및 화학 방사선 요법을 포함하는 추가적인 외과적 및 방사선 종양학적 개입으로 이어집니다. 따라서 NMIBC에서 무재발 및 무진행 생존율의 개선은 수술 감소, 삶의 질(QoL) 향상, 전체 생존율 향상으로 이어질 것입니다.

표준 BCG 요법의 첫 번째 과정에 실패한 환자의 경우 현재 지침에서는 근치 방광 절제술을 권장합니다. 환자를 위한 대체 옵션에는 BCG를 사용한 재치료 또는 방광내 화학요법(다중 요법 포함)이 포함됩니다. BCG 실패가 빠를수록 두 번째 BCG 주기의 실패 가능성이 높아집니다. BCG 실패 후 두 번째 BCG 주기의 결과에 대해 사용할 수 있는 데이터는 거의 없습니다. Rosevear(2011)는 치료 6개월 후 BCG +IFN-α 치료 후 66%의 완전 반응을 보고했으며 Di Lorenzo(2010)는 훨씬 더 나쁜 6개월 무재발 생존(RFS)이 ~62%(최소 3%)라고 보고했습니다. 24개월). 따라서 더 나은 치료 옵션은 1차 요법뿐만 아니라 1차 표준 BCG 요법 후 재발한 환자에게도 필요합니다.

VPM1002BC는 원래 결핵 백신으로 개발된 살아있는 유전자 변형 Mycobacterium bovis BCG입니다.

VPM1002BC는 종양 특이적 면역 반응을 유도할 수 있는 고유한 잠재력을 가진 혁신적인 작용 방식을 가지고 있습니다. VPM1002BC는 적어도 현재 사용되는 BCG 균주만큼 면역 반응을 유발해야 합니다. 또한 전임상 데이터를 기반으로 유리한 부작용 프로필이 예상됩니다.

따라서 이 시험의 중추적이고 최종적인 목표는 VPM1002BC를 NMIBC에 대한 안전하고 내약성이 우수하며 효과적인 치료법으로 테스트하는 것입니다.

VPM1002BC는 방광절제술을 받을 의사가 없거나 적합하지 않은 EAU 가이드라인에 따라 표준 BCG 이후 종양 재발 환자를 대상으로 임상 1/2상 시험에서 안전성, 유효성, 내약성 및 면역원성을 각각 테스트할 예정이다. 따라서 이 연구 모집단을 선택한 이유는 이 모집단이 혁신적인 치료에 대한 필요성이 가장 높고 더 나아가 VPM1002BC를 NMIBC에 대한 안전하고 효과적인 면역 요법으로 확립해야 한다는 사실에 근거합니다.

VPM1002BC의 안전성과 예비 효능 및 내약성을 평가할 수 있도록 1상/2상 디자인을 선택했습니다. 시험 자격이 있는 환자 집단이 드물고 기존의 BCG 재치료가 좋지 않은 결과와 매우 좋지 않은 결과를 보였기 때문에(위 참조) 단일 암 디자인을 사용하고 보고된 결과와 효능 및 내약성을 비교하기로 결정했습니다. 이러한 조건을 기반으로 39-45명의 환자로 계산된 샘플 크기는 모집 타당성 측면에서 합리적인 수의 환자를 도출했습니다.

우리가 아는 한, VPM1002BC는 재조합 방광내 박테리아를 사용한 최초의 인간 임상 시험이 될 것이며 VPM1002BC의 최초 인간 내부 방광 적용이 될 것입니다.

시험 치료

VPM1002BC는 다음과 같이 방광내 주입으로 일주일에 한 번 투여됩니다.

유도:

- 매주 간격으로 6회 점적합니다. 첫 점적은 등록 후 14일 이내에 이루어져야 하며 시험 치료 일정(=치료 시작)의 1일에 해당합니다.

유지:

• 1일부터 13주차부터 매주 간격으로 3회 점적
• 1일부터 25주차부터 매주 간격으로 3회 점적
• 1일부터 49주차부터 매주 간격으로 3회 점적

측정 및 절차:

시험 치료 전 기준선 평가는 방사선학적 평가, 남성의 전립선 요도 경요도 생검(CIS가 의심되거나 이전의 경우)에 이은 전립선의 단계적 TUR(전립선 요도의 경요도 생검 양성인 경우), PPD 테스트, NMIBC(요로상피암)의 조직학적 확인을 위한 TURB, 방광의 순수 CIS를 제외하고 종양이 없는 상태 확인을 위한 두 번째 TURB 포함, 신체 검사, 방광 초음파, 안전 매개변수에 대한 혈액 검사, HIV, 가임 여성을 위한 임신 검사- 베어링 잠재력.

1상에서, 유도 요법, 매 주간 주입에 대해: 안전 매개변수에 대한 혈액 평가(주입 전 및 주입 후), 소변 평가(아질산염, 소변 배양), 주입 전 방광 세척에 의한 소변 세포학 1, 활력 징후( 점적 전과 점적 후 당일). 또한 점적 1 및 6의 경우: 혈액, 소변 및 가래에서 VPM1002BC의 배설 평가. 단계 II에서 유도 요법, 점적 1, 3 및 6(점적 전): 안전 매개변수에 대한 혈액 평가, 소변 평가(아질산염, 소변 배양). 또한 점안 1의 경우: 활력 징후 및 체중을 포함한 신체 검사, 방광 세척에 의한 소변 세포검사.

유지 요법(1상 및 2상) 동안, 점적 1 및 3(점적 전): 안전 매개변수에 대한 혈액 평가, 소변 평가(아질산염, 소변 배양). 또한 첫 번째 점적 시마다 신체 검사 및 체온 검사를 실시합니다.

12, 24, 36, 48주차: 방광경 검사, 방광 세척에 의한 소변 세포검사, 신체 검사.

치료 종료 시(60주차) 다음 조사를 수행해야 합니다: PPD 검사, 활력 징후 및 체중을 포함한 신체 검사, 안전 매개변수에 대한 혈액 평가, 소변 평가(아질산염, 방광 세척에 의한 소변 세포학, 소변 배양), 방광경 검사 /세포학, 복부 골반 조영 증강 CT 스캔.

부작용은 시험 치료 기간 내내 지속적으로 기록됩니다. 치료 관련 부작용은 해결 또는 안정화될 때까지 후속 조치를 취할 것입니다.

삶의 질은 기준선, 유지 관리 시작 전 및 시험 치료 종료 시에 평가됩니다.

후속 단계 동안: 생존 상태, 재발 및 진행은 처음 2년 동안 3개월마다 보고되고 이후 5년까지 6개월마다 보고됩니다.