VPM1002BC u recidivující nesvalové invazivní rakoviny močového měchýře

Terapie pozadí

Pro střední/vysoké riziko NMIBC klinická doporučení doporučují jako standardní terapii kompletní transuretrální resekci tumoru močového měchýře (TURB), následovanou imunoterapií se šesti týdenními intravezikálními instilacemi po cca. 5x10E8 CFU Bacillus Calmette Guérin (BCG) a udržovací BCG terapie po dobu alespoň jednoho roku. Kromě prevence recidiv a progrese NMIBC bylo prokázáno, že použití BCG jako prostředku k zahájení protinádorové imunity prodlužuje celkové přežití ve srovnání se samotnou TURB. Bylo také prokázáno, že BCG je lepší než intravezikální chemoterapie v kombinaci s udržovací léčbou BCG.

Na celém světě je ročně léčeno BCG více než 200 000 pacientů, z nichž u 30–50 % je pravděpodobné, že se budou opakovat. Zatímco incidence NMIBC se v posledních desetiletích zvýšila, míra úmrtí zůstává nízká kvůli účinnosti intravezikální BCG terapie. K selhání BCG terapie dochází u 40–50 % pacientů ve smyslu recidivy nebo progrese onemocnění. Vzhledem k vysokému riziku progrese onemocnění a nedostatku prediktivních markerů pro riziko progrese je radikální cystektomie preferovanou možností pro pacienty, kteří podle současných doporučení nereagují na první kúru standardní BCG terapie.

Druhý cyklus BCG je však vhodný pro nevysoké a dokonce i pro některé recidivující tumory vysokého stupně. Na základě retrospektivních studií může druhý indukční cyklus dosáhnout 30% až 50% míry odpovědi u pacientů s počáteční kompletní odpovědí au pacientů s perzistentním karcinomem in situ (CIS) po prvním cyklu indukční terapie BCG. Z prospektivních studií je k dispozici pouze několik údajů týkajících se výsledku druhého cyklu BCG terapie po selhání BCG. Di Lorenzo et al (2010) referovali o 40 pacientech, kterým byla podána reindukce BCG: 87,5 % pacientů nereagovalo na reindukci BCG po jednom roce; jeden pacient zemřel na systémové onemocnění, 37,5 % pacientů muselo podstoupit cystektomii a 40 % podstoupilo radiační terapii plus systémovou chemoterapii po 1 roce. Je třeba poznamenat, že to byli zpočátku pacienti neochotní nebo nezpůsobilí podstoupit cystektomii. V této studii byla reindukce BCG prospektivně srovnávána s intravezikální chemoterapií gemcitabinem. Výsledky ukázaly malý přínos gemcitabinu z hlediska přežití bez recidivy, ale žádný rozdíl z hlediska přežití bez progrese. Špatný výsledek u těchto pacientů, kteří nereagují na BCG terapii, odráží nenaplněnou lékařskou potřebu zlepšit léčbu šetřící měchýř po selhání BCG nebo jiné intravezikální léčby. Potřebujeme lepší možnosti léčby pro pacienty, kteří nereagují na léčbu BCG, protože tito pacienti mají vysoké riziko progrese rakoviny. Zlepšená léčba těchto vysoce rizikových pacientů nakonec zvýší míru zachování močového měchýře a v důsledku toho zlepší kvalitu života a sníží zdravotní náklady.

Odůvodnění provedení zkoušky

Navzdory prokázané účinnosti léčby BCG u pacientů s NMIBC je přežití bez recidivy a progrese stále nízké. Oddens a spolupracovníci (2013) uvádějí ~35-45% pacientů recidivu do 5 let a ~10-13% pacientů progreduje. Recidiva a progrese svalového invazivního onemocnění vede k dalším chirurgickým a radioonkologickým intervencím včetně transuretrální resekce močového měchýře (TURB), cystektomie a chemoradioterapie. Zlepšení míry přežití bez recidivy a progrese u NMIBC by proto vedlo k menšímu počtu operací, lepší kvalitě života (QoL) a pravděpodobně lepšímu celkovému přežití.

U pacientů, u kterých selhal první cyklus standardní BCG terapie, současné pokyny doporučují radikální cystektomii. Alternativní možnosti pro pacienty zahrnují přeléčení BCG nebo intravezikální chemoterapii (včetně multimodální terapie). Čím dříve dojde k selhání BCG, tím pravděpodobnější je selhání druhého cyklu BCG. O výsledku druhého cyklu BCG po selhání BCG je dostupných jen málo údajů. Rosevear (2011) uvedl 66% kompletní odpověď po terapii BCG + IFN-α po 6 měsících terapie a Di Lorenzo (2010) uvedl ještě horší 6měsíční přežití bez recidivy (RFS) ~62 % (3 % při 24 měsíců). Lepší možnosti léčby jsou tedy potřebné nejen pro terapii první volby, ale také pro pacienty s recidivou po prvním cyklu standardní BCG terapie.

VPM1002BC je živá geneticky modifikovaná Mycobacterium bovis BCG, která byla původně vyvinuta jako vakcína proti tuberkulóze.

VPM1002BC má inovativní způsob působení s jedinečným potenciálem indukovat nádorově specifické imunitní reakce. VPM1002BC by měl být přinejmenším stejně účinný jako v současnosti používané kmeny BCG při vyvolávání imunitních reakcí. Kromě toho se na základě předklinických údajů očekává příznivý profil nežádoucích účinků.

Proto je stěžejním a konečným cílem této studie testování VPM1002BC jako bezpečné, dobře tolerované a účinné léčby pro NMIBC.

VPM1002BC bude testován na bezpečnost, účinnost, snášenlivost a imunogenicitu v klinické studii fáze I/II, v tomto pořadí, u pacientů s recidivou nádoru po standardní BCG podle pokynů EAU, kteří nejsou ochotni nebo nezpůsobilí podstoupit cystektomii. Důvody pro výběr této studované populace jsou tedy založeny na skutečnosti, že tato populace má nejvyšší potřebu inovativní léčby a dále prokázat VPM1002BC jako bezpečnou a účinnou imunoterapii proti NMIBC.

Návrh fáze I/II byl zvolen, aby bylo možné posoudit bezpečnost a předběžnou účinnost a snášenlivost VPM1002BC. Vzhledem k tomu, že populace pacientů kvalifikující se pro studii je vzácná a konvenční přeléčení BCG vykazovalo špatné a velmi špatné výsledky (viz výše), rozhodli jsme se použít jednoramenný design a porovnat účinnost a snášenlivost s hlášenými výsledky. Na základě těchto podmínek vedla vypočtená velikost vzorku 39–45 pacientů k přiměřenému počtu pacientů, pokud jde o proveditelnost náboru.

Podle našich nejlepších znalostí bude VPM1002BC první studií u člověka s rekombinantními intravezikálními bakteriemi a první aplikací VPM1002BC do močového měchýře u člověka.

Zkušební léčba

VPM1002BC bude podáván jednou týdně jako intravezikální instilace následovně:

Indukce:

- 6 instilací v týdenních intervalech. První instilace musí být provedena do 14 dnů po registraci a odpovídá 1. dni zkušebního léčebného plánu (= zahájení léčby).

Údržba:

• 3 instilace v týdenních intervalech počínaje 13. týdnem ode dne 1
• 3 instilace v týdenních intervalech počínaje 25. týdnem ode dne 1
• 3 instilace v týdenních intervalech počínaje 49. týdnem ode dne 1

Měření a postupy:

Základní vyšetření před zkušební terapií se skládají z radiologických vyšetření, transuretrální biopsie prostatické uretry u mužů (v případě podezření na CIS nebo v případě předchozího CIS) s následnou etapovou TUR prostaty (v případě pozitivní transuretrální biopsie prostatické uretry), testování PPD, TURB pro histologické potvrzení NMIBC (uroteliálního karcinomu) včetně druhého TURB pro potvrzení beznádorového stavu kromě čistého CIS močového měchýře, fyzikální vyšetření, ultrazvuk močového měchýře, krevní testy na bezpečnostní parametry, HIV, těhotenský test pro ženy s dítětem- nosný potenciál.

Ve fázi I, indukční terapie, pro každou týdenní instilaci: krevní hodnocení bezpečnostních parametrů (před instilací a den po instilaci), stanovení moči (dusitany, kultivace moči), cytologie moči výplachem močového měchýře před instilací 1, vitální funkce ( před instilací a den po instilaci). Kromě toho pro instilace 1 a 6: hodnocení vylučování VPM1002BC v krvi, moči a sputu. Ve fázi II, indukční terapie, pro instilace 1, 3 a 6 (před instilací): krevní hodnocení pro parametry bezpečnosti, hodnocení moči (dusitany, kultivace moči). Kromě toho pro instilaci 1: fyzikální vyšetření včetně vitálních funkcí a hmotnosti, cytologie moči výplachem močového měchýře.

Během udržovací terapie (ve fázi I a II) pro instilace 1 a 3 (před instilací): krevní testy na parametry bezpečnosti, stanovení moči (dusitany, kultivace moči). Navíc pro každou první instilaci: fyzikální vyšetření a teplota.

Ve 12., 24., 36., 48. týdnu: cystoskopie, cytologie moči výplachem močového měchýře, fyzikální vyšetření.

Na konci léčby (60. týden) je třeba provést následující vyšetření: PPD testování, fyzikální vyšetření včetně vitálních funkcí a hmotnosti, krevní hodnocení pro bezpečnostní parametry, stanovení moči (dusitany, cytologie moči výplachem močového měchýře, kultivace moči), cystoskopie /cytologie, abdominopelvický kontrastní CT sken.

Nežádoucí účinky budou průběžně zaznamenávány po celou dobu zkušební léčby. Nežádoucí účinky související s léčbou budou sledovány až do vymizení nebo stabilizace.

Kvalita života bude hodnocena na začátku, před zahájením udržovací léčby a na konci zkušební léčby.

Během fáze sledování: stav přežití, recidiva a progrese budou hlášeny každé 3 měsíce v prvních 2 letech a poté každých 6 měsíců až do 5 let.