VPM1002BC toistuvassa ei-lihasinvasiivisessa virtsarakon syövässä

Terapia tausta

Keskitason/korkean riskin NMIBC:n kliinisissä ohjeissa suositellaan standardihoitona virtsarakon kasvainten täydellistä transuretraalista resektiota (TURB), jota seuraa immunoterapia kuudella viikoittaisella rakonsisäisellä tiputuksella noin. 5x10E8 CFU:ta Bacillus Calmette Guérinia (BCG) ja BCG-ylläpitohoitoa vähintään vuoden ajan. NMIBC:n uusiutumisen ja etenemisen estämisen lisäksi BCG:n käytön tuumorinvastaisen immuniteetin käynnistämiseen on osoitettu pidentävän kokonaiseloonjäämistä verrattuna pelkkään TURB:iin. BCG:n on myös osoitettu olevan parempi kuin intravesikaalinen kemoterapia yhdistettynä BCG:n ylläpitoon.

Maailmanlaajuisesti yli 200 000 potilasta hoidetaan vuosittain BCG:llä, joista 30-50 % on todennäköistä uusiutumisessa. Vaikka NMIBC:n ilmaantuvuus on lisääntynyt viime vuosikymmeninä, kuolleisuus on edelleen alhainen intravesikaalisen BCG-hoidon tehokkuuden vuoksi. 40–50 %:lla potilaista BCG-hoito epäonnistuu taudin uusiutumisen tai etenemisen osalta. Suuren taudin etenemisriskin ja etenemisriskin ennustavien merkkiaineiden puuttumisen vuoksi radikaali kystektomia on suosituin vaihtoehto potilaille, jotka eivät vastaa ensimmäiseen tavanomaisen BCG-hoidon hoitoon nykyisten ohjeiden mukaan.

Toinen BCG-kurssi on kuitenkin sopiva ei-korkea-asteisille ja jopa joillekin korkea-asteisille uusiutuville kasvaimille. Retrospektiivisten tutkimusten perusteella toinen induktiohoito voi saavuttaa 30–50 %:n vasteprosentin potilailla, joilla on alkuperäinen täydellinen vaste ja potilailla, joilla on jatkuva karsinooma in situ (CIS) ensimmäisen BCG-induktiohoitojakson jälkeen. Prospektiivisistä tutkimuksista on saatavilla vain vähän tietoja toisen BCG-hoitosyklin tuloksista BCG-epäonnistumisen jälkeen. Di Lorenzo et al (2010) raportoivat 40 potilaasta, jotka saivat BCG:n uudelleeninduktion: 87,5 % potilaista ei reagoinut BCG:n uudelleeninduktioon vuoden kuluttua; yksi potilas kuoli systeemiseen sairauteen, 37,5 %:lle potilaista oli tehtävä kystectomia ja 40 %:lle sädehoitoa sekä systeemistä kemoterapiaa vuoden kuluttua. On huomattava, että nämä olivat alun perin potilaita, jotka eivät halunneet tai kelpaamattomia kystectomiaan. Tässä tutkimuksessa BCG:n uudelleeninduktiota verrattiin prospektiivisesti intravesikaaliseen kemoterapiaan gemsitabiinilla. Tulokset osoittivat, että gemsitabiinilla oli pieni hyöty uusiutumattomassa eloonjäämisessä, mutta ei eroa etenemisvapaassa eloonjäämisessä. Huono tulos näillä potilailla, jotka eivät reagoi BCG-hoitoon, kuvastaa tyydyttämätöntä lääketieteellistä tarvetta parantaa virtsarakkoa säästäviä hoitoja BCG:n tai muun intravesikaalisen hoidon epäonnistumisen jälkeen. Tarvitsemme parempia hoitovaihtoehtoja potilaille, jotka eivät reagoi BCG-hoitoon, koska näillä potilailla on suuri syövän etenemisen riski. Viime kädessä näiden korkean riskin potilaiden parempi hoito lisää virtsarakon säilymisastetta ja sen seurauksena parantaa elämänlaatua ja pienentää terveyskustannuksia.

Kokeen suorittamisen perusteet

Huolimatta BCG-hoidon todistetusta tehokkuudesta potilailla, joilla on NMIBC, eloonjääminen ilman uusiutumista ja etenemistä on edelleen huono. Oddens ja työtoverit (2013) raportoivat, että ~35-45 % potilaista uusiutui 5 vuoden kuluttua ja ~10-13 % potilaista eteni. Uusiutuminen ja eteneminen lihasinvasiiviseksi sairaudeksi johtavat ylimääräisiin kirurgisiin ja radioonkologisiin toimenpiteisiin, mukaan lukien virtsarakon transuretraalinen resektio (TURB), kystectomia ja kemosädehoito. Uusiutumattomien ja etenemisvapaiden eloonjäämisasteiden paraneminen NMIBC:ssä johtaisi siksi leikkausmäärän vähenemiseen, parempaan elämänlaatuun (QoL) ja luultavasti parempaan kokonaiseloonjäämiseen.

Nykyiset ohjeet suosittelevat radikaalia kystectomiaa niille potilaille, jotka eivät pääse ensimmäiselle tavanomaisen BCG-hoidon kurssille. Potilaiden vaihtoehtoisia vaihtoehtoja ovat uusintahoito BCG:llä tai intravesikaalinen kemoterapia (mukaan lukien multimodaalinen hoito). Mitä aikaisempi BCG-vika on, sitä todennäköisempi on toisen BCG-syklin epäonnistuminen. Vain vähän tietoja on saatavilla toisen BCG-syklin tuloksista BCG-vian jälkeen. Rosevear (2011) raportoi 66 %:n täydellisen vasteen BCG+IFN-α-hoidon jälkeen 6 kuukauden hoidon jälkeen ja Di Lorenzo (2010) ilmoitti vielä huonommasta 6 kuukauden uusiutumisvapaasta eloonjäämisestä (RFS) ~62 % (3 % klo. 24 kuukautta). Sellaisenaan parempia hoitovaihtoehtoja ei tarvita vain ensilinjan hoitoon, vaan myös potilaille, joilla on uusiutuminen ensimmäisen tavanomaisen BCG-hoidon jälkeen.

VPM1002BC on elävä geneettisesti muunneltu Mycobacterium bovis BCG, joka kehitettiin alun perin rokotteeksi tuberkuloosia vastaan.

VPM1002BC:llä on innovatiivinen toimintatapa, jolla on ainutlaatuinen potentiaali indusoida kasvainspesifisiä immuunivasteita. VPM1002BC:n pitäisi olla vähintään yhtä tehokas immuunivasteiden herättämisessä kuin tällä hetkellä käytetyt BCG-kannat. Lisäksi prekliinisten tietojen perusteella haittavaikutusten profiilin odotetaan olevan suotuisa.

Siksi tämän tutkimuksen keskeinen ja lopullinen tavoite on testata VPM1002BC:tä turvallisena, hyvin siedettynä ja tehokkaana NMIBC-hoitona.

VPM1002BC:n turvallisuus, tehokkuus, siedettävyys ja immunogeenisyys testataan faasin I/II kliinisessä tutkimuksessa potilailla, joilla kasvain uusiutuu normaalin BCG:n jälkeen EAU:n ohjeiden mukaisesti ja jotka eivät ole halukkaita tai kelpaamattomia kystectomiaan. Siten syyt valita tämä tutkimuspopulaatio perustuvat siihen tosiasiaan, että tällä populaatiolla on eniten innovatiivisen hoidon tarve ja lisäksi VPM1002BC:n vakiinnuttaminen turvalliseksi ja tehokkaaksi immunoterapiaksi NMIBC:tä vastaan.

Vaiheen I/II suunnittelu valittiin VPM1002BC:n turvallisuuden ja alustavan tehokkuuden ja siedettävyyden arvioimiseksi. Koska tutkimukseen kelpuutettu potilaspopulaatio on harvinainen ja perinteinen BCG-uudelleenhoito on osoittanut huonoja ja erittäin huonoja tuloksia (katso edellä), päätimme käyttää yhden haaran mallia ja verrata tehoa ja siedettävyyttä raportoituihin tuloksiin. Näiden olosuhteiden perusteella laskettu 39-45 potilaan otoskoko on johtanut rekrytoinnin kannalta kohtuulliseen potilasmäärään.

Tietojemme mukaan VPM1002BC on ensimmäinen ihmiskokeessa rekombinanttisilla intravesikaalisilla bakteereilla ja ensimmäinen VPM1002BC:n rakonsisäinen käyttö ihmisessä.

Kokeiluhoito

VPM1002BC:tä annetaan kerran viikossa intravesikaalisina tiputuksena seuraavasti:

Induktio:

- 6 tiputusta viikon välein. Ensimmäinen tiputus on tehtävä 14 päivän kuluessa rekisteröinnistä ja se vastaa päivää 1 koehoitoohjelmassa (= hoidon aloitus).

Huolto:

• 3 tiputusta viikoittain viikosta 13 alkaen päivästä 1
• 3 tiputusta viikoittain viikosta 25 alkaen päivästä 1
• 3 tiputusta viikoittain viikosta 49 alkaen päivästä 1

Mittaukset ja menettelyt:

Lähtötilanteen arvioinnit ennen koehoitoa koostuvat radiologisista arvioinneista, eturauhasen virtsaputken transuretraalisesta biopsiasta miehillä (jos epäillään tai aiempaa CIS-sairautta), jota seuraa vaiheittainen eturauhasen TUR (jos eturauhasen virtsaputken transuretraalinen biopsia on positiivinen), PPD-testit, TURB NMIBC:n (uroteelikarsinooman) histologiseen vahvistamiseen, mukaan lukien toinen TURB kasvaimettoman tilan vahvistamiseen, paitsi virtsarakon puhdas CIS, fyysinen tutkimus, virtsarakon ultraääni, verikoe turvallisuusparametreille, HIV, raskaustesti naisille, joilla on lapsia. kantokykyä.

Vaiheessa I, induktiohoito, joka viikoittainen tiputus: verikokeet turvallisuusparametreille (ennen tiputusta ja tiputuksen jälkeisenä päivänä), virtsan arviot (nitriitti, virtsaviljely), virtsan sytologia virtsarakon pesulla ennen tiputusta 1, elintoiminnot ( ennen tiputtamista ja tiputuksen jälkeisenä päivänä). Lisäksi tiputuksissa 1 ja 6: VPM1002BC:n erittymisen arviointi vereen, virtsaan ja yskökseen. Vaiheessa II, induktiohoito, tiputuksiin 1, 3 ja 6 (ennen tiputusta): verikokeet turvallisuusparametreille, virtsan arvioinnit (nitriitti, virtsaviljely). Lisäksi instillaatiota 1 varten: fyysinen tarkastus, mukaan lukien elintoiminnot ja paino, virtsan sytologia virtsarakon pesulla.

Ylläpitohoidon aikana (vaiheessa I ja II) tiputuksissa 1 ja 3 (ennen tiputusta): verikokeet turvallisuusparametreille, virtsan arviot (nitriitti, virtsaviljely). Lisäksi jokaista ensimmäistä tiputusta varten: fyysinen tutkimus ja lämpötila.

Viikoilla 12, 24, 36, 48: kystoskopia, virtsan sytologia virtsarakon pesulla, fyysinen tarkastus.

Seuraavat tutkimukset on suoritettava hoidon lopussa (viikko 60): PPD-testi, fyysinen tarkastus, mukaan lukien elintoiminnot ja paino, verikokeet turvallisuusparametreille, virtsan arvioinnit (nitriitti, virtsan sytologia virtsarakon pesulla, virtsan viljely), kystoskopia /sytologia, vatsan lantion kontrastitehostettu CT-skannaus.

Haittatapahtumat tallennetaan jatkuvasti koko koehoidon ajan. Hoitoon liittyviä haittatapahtumia seurataan, kunnes ne paranevat tai stabiloituvat.

Elämänlaatua arvioidaan lähtötilanteessa, ennen ylläpitohoidon aloittamista ja koehoidon lopussa.

Seurantavaiheen aikana: eloonjäämistila, uusiutuminen ja eteneminen raportoidaan 3 kuukauden välein kahden ensimmäisen vuoden aikana ja sen jälkeen 6 kuukauden välein 5 vuoteen asti.