VPM1002BC vid återkommande icke-muskelinvasiv blåscancer

Terapi bakgrund

För medelhög/hög risk rekommenderar NMIBC kliniska riktlinjer som standardterapi fullständig transuretral resektion av blåstumören (TURB), följt av immunterapi med sex intravesikala instillationer per vecka på ca. 5x10E8 CFU av Bacillus Calmette Guérin (BCG) och underhålls-BCG-behandling i minst ett år. Förutom att förebygga återfall och progression av NMIBC, har användningen av BCG som ett sätt att initiera antitumörimmunitet visat sig förlänga den totala överlevnaden jämfört med enbart TURB. BCG har också visat sig vara överlägset intravesikal kemoterapi i kombination med underhåll av BCG.

Över hela världen behandlas mer än 200 000 patienter med BCG årligen, varav 30-50 % sannolikt kommer att återkomma. Medan NMIBC-incidensen har ökat under de senaste decennierna, är dödstalen fortfarande låg på grund av effektiviteten av intravesikal BCG-terapi. Misslyckande med BCG-behandling förekommer hos 40-50 % av patienterna när det gäller sjukdomsrecidiv eller progression. På grund av den höga risken för sjukdomsprogression och avsaknaden av prediktiva markörer för risken för progression är radikal cystektomi det föredragna alternativet för patienter som inte svarar på en första kur av standard BCG-behandling, enligt gällande riktlinjer.

En andra kur av BCG är dock lämplig för icke höggradiga och även för vissa höggradiga återkommande tumörer. Baserat på retrospektiva studier kan en andra induktionskur uppnå en svarsfrekvens på 30 % till 50 % hos patienter med ett initialt fullständigt svar och hos patienter med persistent carcinoma in situ (CIS) efter en första kur med BCG-induktionsterapi. Endast ett fåtal data finns tillgängliga från prospektiva studier angående resultatet av en andra BCG-behandlingscykel efter BCG-svikt. Di Lorenzo et al (2010) rapporterade om 40 patienter som fick BCG-återinduktion: 87,5 % av patienterna svarade inte på BCG-återinduktion efter ett år; en patient dog av systemisk sjukdom, 37,5 % av patienterna fick genomgå cystektomi och 40 % genomgick strålbehandling plus systemisk kemoterapi efter 1 år. Notera att dessa initialt var patienter som var ovilliga eller olämpliga att genomgå cystektomi. I denna studie jämfördes BCG-återinduktion prospektivt med intravesikal kemoterapi med gemcitabin. Resultaten indikerade en liten fördel för gemcitabin i form av återfallsfri överlevnad men ingen skillnad i form av progressionsfri överlevnad. Det dåliga resultatet hos dessa patienter som inte svarar på BCG-behandling återspeglar det otillfredsställda medicinska behovet av förbättrade blåssparande behandlingar efter BCG eller annan intravesikal behandlingssvikt. Vi behöver bättre behandlingsalternativ för patienter som inte svarar på BCG-terapi eftersom dessa patienter löper hög risk för cancerprogression. I slutändan kommer förbättrad behandling av dessa högriskpatienter att öka urinblåsan och som en konsekvens förbättra livskvaliteten och minska hälsokostnaderna.

Skäl för att genomföra rättegången

Trots den bevisade effekten av BCG-behandling hos patienter med NMIBC är överlevnaden utan återfall och progression fortfarande dålig. Oddens och medarbetare (2013) rapporterade att ~35-45% av patienterna återkom efter 5 år och ~10-13% av patienterna utvecklades. Återfall och progression till muskelinvasiv sjukdom leder till ytterligare kirurgiska och radioonkologiska ingrepp inklusive transuretral resektion av urinblåsan (TURB), cystektomi och kemoradioterapi. Förbättring av återfallsfria och progressionsfria överlevnadsfrekvenser i NMIBC skulle därför leda till mindre operation, bättre livskvalitet (QoL) och förmodligen bättre total överlevnad.

För de patienter som misslyckas med en första kur av standard BCG-behandling rekommenderar nuvarande riktlinjer radikal cystektomi. Alternativa alternativ för patienter inkluderar återbehandling med BCG eller intravesikal kemoterapi (inklusive multimodal terapi). Ju tidigare BCG-felet är, desto mer sannolikt är det att en andra BCG-cykel misslyckas. Endast få data finns tillgängliga om resultatet av en andra cykel av BCG efter BCG-fel. Rosevear (2011) rapporterade ett 66% komplett svar efter BCG +IFN-α-terapi efter 6 månaders behandling och Di Lorenzo (2010) rapporterade en ännu sämre 6-månaders återfallsfri överlevnad (RFS) på ~62% (3% vid 24 månader). Som sådan behövs bättre behandlingsalternativ inte bara för förstahandsbehandling utan också för patienter med återfall efter en första kur av standard BCG-behandling.

VPM1002BC är en levande genetiskt modifierad Mycobacterium bovis BCG som ursprungligen utvecklades som ett vaccin mot tuberkulos.

VPM1002BC har ett innovativt verkningssätt med en unik potential att inducera tumörspecifika immunsvar. VPM1002BC bör vara minst lika potent som de för närvarande använda BCG-stammarna för att framkalla immunsvar. Baserat på prekliniska data förväntas dessutom en gynnsam biverkningsprofil.

Därför är det centrala och slutliga målet för denna studie att testa VPM1002BC som en säker, vältolererad och effektiv behandling för NMIBC.

VPM1002BC kommer att testas med avseende på säkerhet, effekt, tolerabilitet och immunogenicitet i en fas I/II klinisk studie, respektive, på patienter med tumörrecidiv efter standard BCG enligt EAU-riktlinjer som är ovilliga eller olämpliga att genomgå cystektomi. Skälen till att välja denna studiepopulation är därför baserade på det faktum att denna population har det högsta behovet av innovativ behandling och vidare att etablera VPM1002BC som en säker och effektiv immunterapi mot NMIBC.

En fas I/II-design valdes för att kunna bedöma säkerhet och preliminär effekt och tolerabilitet av VPM1002BC. Eftersom patientpopulationen som kvalificerar sig för prövningen är sällsynt och den konventionella BCG-ombehandlingen har visat dåliga och mycket dåliga resultat (se ovan) beslutade vi att använda en enarmsdesign och att jämföra effekt och tolerabilitet med rapporterade resultat. Utifrån dessa förhållanden har den beräknade urvalsstorleken på 39-45 patienter resulterat i ett rimligt antal patienter sett till rekryteringsmöjlighet.

Så vitt vi vet kommer VPM1002BC att vara det första försöket i människa med rekombinanta intravesikala bakterier och den första-i-människa appliceringen av VPM1002BC inom urinblåsan.

Provbehandling

VPM1002BC kommer att administreras en gång i veckan som intravesikala instillationer enligt följande:

Induktion:

- 6 instillationer med veckointervall. Första instillationen måste göras inom 14 dagar efter registreringen och motsvarar dag 1 i prövningsbehandlingsschemat (= behandlingsstart).

Underhåll:

• 3 instillationer med veckointervall från och med vecka 13 från dag 1
• 3 instillationer med veckointervall från och med vecka 25 från dag 1
• 3 instillationer med veckointervall från och med vecka 49 från dag 1

Mätningar och procedurer:

Baselinebedömningar före försöksbehandling består av radiologiska bedömningar, transuretral biopsi av prostataurethra hos män (vid misstänkt eller tidigare CIS) följt av stegvis TUR av prostata (vid positiv transuretral biopsi av prostataurethra), PPD-testning, TURB för histologisk bekräftelse av NMIBC (urotelialt karcinom) inklusive andra TURB för bekräftelse av tumörfritt tillstånd förutom ren CIS i urinblåsan, fysisk undersökning, ultraljud av urinblåsan, blodprov för säkerhetsparametrar, HIV, graviditetstest för kvinnor med barn- bärande potential.

I fas I, induktionsterapi, för varje veckoinstillation: blodbedömningar för säkerhetsparametrar (före instillationen och dagen efter instillationen), urinbedömning (Nitrit, urinodling), urincytologi genom blåstvätt före instillation 1, vitala tecken ( före instillationen och dagen efter instillationen). Dessutom, för instillationerna 1 och 6: bedömning av utsöndring av VPM1002BC i blod, urin och sputum. I fas II, induktionsbehandling, för instillation 1, 3 och 6 (före instillationen): blodbedömningar för säkerhetsparametrar, urinbedömningar (Nitrit, urinodling). Dessutom, för instillation 1: fysisk undersökning inklusive vitala tecken och vikt, urincytologi genom blåstvätt.

Under underhållsbehandling (i fas I och II), för instillation 1 och 3 (före instillation): blodbedömningar för säkerhetsparametrar, urinbedömningar (Nitrit, urinodling). Dessutom, för varje första instillation: fysisk undersökning och temperatur.

Vid veckorna 12, 24, 36, 48: cystoskopi, urincytologi genom blåstvätt, fysisk undersökning.

Följande undersökningar måste utföras i slutet av behandlingen (vecka 60): PPD-test, fysisk undersökning inklusive vitala tecken och vikt, blodbedömningar för säkerhetsparametrar, urinbedömningar (nitrit, urincytologi genom blåstvätt, urinodling), cystoskopi /cytologi, abdominopelvic kontrastförstärkt datortomografi.

Biverkningar kommer att registreras kontinuerligt under hela försöksbehandlingen. Behandlingsrelaterade biverkningar kommer att följas upp tills upplösning eller stabilisering.

Livskvalitet kommer att bedömas vid baslinjen, innan underhållsstart och i slutet av försöksbehandlingen.

Under uppföljningsfasen: överlevnadsstatus, återfall och progression kommer att rapporteras var 3:e månad under de första 2 åren och därefter var 6:e ​​månad till 5 år.