VPM1002BC bij recidiverende niet-spierinvasieve blaaskanker

Therapie achtergrond

Voor intermediair/hoog risico adviseren NMIBC klinische richtlijnen als standaardtherapie volledige transurethrale resectie van de blaastumor(en) (TURB), gevolgd door immunotherapie met zes wekelijkse intravesicale instillaties van ca. 5x10E8 CFU's van Bacillus Calmette Guérin (BCG) en BCG-onderhoudstherapie gedurende ten minste één jaar. Naast het voorkomen van recidieven en progressie van NMIBC, is aangetoond dat het gebruik van BCG als middel om antitumorimmuniteit te initiëren de algehele overleving verlengt in vergelijking met TURB alleen. BCG is ook superieur gebleken aan intravesicale chemotherapie in combinatie met BCG-onderhoud.

Wereldwijd worden jaarlijks meer dan 200.000 patiënten behandeld met BCG, waarvan 30-50% waarschijnlijk zal terugkeren. Hoewel de incidentie van NMIBC de afgelopen decennia is toegenomen, blijven de sterftecijfers laag vanwege de werkzaamheid van intravesicale BCG-therapie. Het falen van BCG-therapie komt voor bij 40-50% van de patiënten in termen van terugkeer of progressie van de ziekte. Vanwege het hoge risico op ziekteprogressie en het ontbreken van voorspellende markers voor het risico op progressie, heeft radicale cystectomie volgens de huidige richtlijnen de voorkeursoptie voor patiënten die niet reageren op een eerste kuur met standaard BCG-therapie.

Een tweede kuur met BCG is echter geschikt voor niet-hooggradige en zelfs voor sommige hooggradige recidiverende tumoren. Op basis van retrospectieve studies kan een tweede inductiekuur een responspercentage van 30% tot 50% bereiken bij patiënten met een initiële complete respons en bij patiënten met persistent carcinoma in situ (CIS) na een eerste kuur met BCG-inductietherapie. Er zijn slechts enkele gegevens beschikbaar uit prospectieve onderzoeken met betrekking tot de uitkomst van een tweede BCG-therapiecyclus na BCG-falen. Di Lorenzo et al (2010) rapporteerden over 40 patiënten die BCG-herinductie kregen: 87,5% van de patiënten reageerde na één jaar niet op BCG-herinductie; één patiënt stierf aan systemische ziekte, 37,5% van de patiënten moest cystectomie ondergaan en 40% onderging radiotherapie plus systemische chemotherapie na 1 jaar. Merk op dat dit aanvankelijk patiënten waren die niet bereid of ongeschikt waren om cystectomie te ondergaan. In deze studie werd BCG-reïnductie prospectief vergeleken met intravesicale chemotherapie met gemcitabine. De resultaten wezen op een klein voordeel voor gemcitabine in termen van recidiefvrije overleving, maar geen verschil in termen van progressievrije overleving. Het slechte resultaat bij deze patiënten die niet op BCG-therapie reageerden, weerspiegelt de onvervulde medische behoefte aan verbeterde blaassparende behandelingen na het falen van BCG of andere intravesicale behandelingen. We hebben betere behandelingsopties nodig voor patiënten die niet reageren op BCG-therapie, aangezien deze patiënten een hoog risico lopen op kankerprogressie. Uiteindelijk zal een verbeterde behandeling van deze risicopatiënten de blaasbehoudspercentages verhogen en als gevolg daarvan de kwaliteit van leven verbeteren en de gezondheidskosten verlagen.

Reden voor het uitvoeren van de proef

Ondanks de bewezen werkzaamheid van BCG-behandeling bij patiënten met NMIBC, zijn de recidiefvrije en progressievrije overleving nog steeds slecht. Oddens en collega's (2013) meldden dat ~ 35-45% van de patiënten na 5 jaar terugkeerde en ~ 10-13% van de patiënten progressie vertoonde. Herhaling en progressie naar spierinvasieve ziekte leiden tot aanvullende chirurgische en radio-oncologische interventies, waaronder transurethrale resectie van de blaas (TURB), cystectomie en chemo-radiotherapie. Verbetering van de recidiefvrije en progressievrije overlevingspercentages bij NMIBC zou daarom leiden tot minder operaties, een betere kwaliteit van leven (QoL) en waarschijnlijk een betere algehele overleving.

Voor die patiënten die een eerste kuur met standaard BCG-therapie niet halen, bevelen de huidige richtlijnen radicale cystectomie aan. Alternatieve opties voor patiënten zijn herbehandeling met BCG of intravesicale chemotherapie (inclusief multimodale therapie). Hoe vroeger de BCG-storing, hoe waarschijnlijker het is dat een tweede BCG-cyclus mislukt. Er zijn slechts weinig gegevens beschikbaar over de uitkomst van een tweede cyclus van BCG na BCG-falen. Rosevear (2011) rapporteerde een complete respons van 66% na BCG +IFN-α-therapie na 6 maanden therapie en Di Lorenzo (2010) rapporteerde een nog slechtere 6-maanden recidiefvrije overleving (RFS) van ~62% (3% bij 24 maanden). Daarom zijn er niet alleen betere behandelingsopties nodig voor eerstelijnstherapie, maar ook voor patiënten met een recidief na een eerste kuur standaard BCG-therapie.

VPM1002BC is een levende genetisch gemodificeerde Mycobacterium bovis BCG die oorspronkelijk is ontwikkeld als vaccin tegen tuberculose.

VPM1002BC heeft een innovatief werkingsmechanisme met een uniek potentieel voor het opwekken van tumorspecifieke immuunresponsen. VPM1002BC zou minstens zo krachtig moeten zijn als de momenteel gebruikte BCG-stammen bij het opwekken van immuunresponsen. Bovendien wordt op basis van preklinische gegevens een gunstig bijwerkingenprofiel verwacht.

Daarom is het cruciale en uiteindelijke doel van deze studie het testen van VPM1002BC als een veilige, goed verdragen en effectieve behandeling voor NMIBC.

VPM1002BC zal worden getest op veiligheid, werkzaamheid, verdraagbaarheid en immunogeniciteit in respectievelijk een fase I/II klinische studie bij patiënten met tumorrecidief na standaard BCG volgens de EAU-richtlijnen die niet bereid of ongeschikt zijn om cystectomie te ondergaan. De redenen om voor deze onderzoekspopulatie te kiezen zijn dus gebaseerd op het feit dat deze populatie de grootste behoefte heeft aan innovatieve behandeling en om VPM1002BC verder te vestigen als een veilige en effectieve immunotherapie tegen NMIBC.

Er werd gekozen voor een fase I/II-ontwerp om de veiligheid en voorlopige werkzaamheid en verdraagbaarheid van VPM1002BC te kunnen beoordelen. Aangezien de patiëntenpopulatie die in aanmerking komt voor de studie zeldzaam is en de conventionele herbehandeling van BCG slechte en zeer slechte resultaten heeft opgeleverd (zie hierboven), hebben we besloten een ontwerp met één arm te gebruiken en de werkzaamheid en verdraagbaarheid te vergelijken met de gerapporteerde resultaten. Op basis van deze omstandigheden heeft de berekende steekproefomvang van 39-45 patiënten geresulteerd in een redelijk aantal patiënten in termen van rekruteringsmogelijkheden.

Voor zover ons bekend zal VPM1002BC de eerste proef bij mensen zijn met recombinante intravesicale bacteriën en de eerste toepassing in de blaas van VPM1002BC bij de mens.

Proefbehandeling

VPM1002BC wordt eenmaal per week toegediend als intravesicale instillaties en wel als volgt:

Inductie:

- 6 instillaties met wekelijkse tussenpozen. De eerste instillatie dient binnen 14 dagen na aanmelding plaats te vinden en komt overeen met dag 1 van het proefbehandelschema (= start behandeling).

Onderhoud:

• 3 instillaties met wekelijkse tussenpozen vanaf week 13 vanaf dag 1
• 3 instillaties met wekelijkse tussenpozen vanaf dag 1 in week 25
• 3 instillaties met wekelijkse intervallen vanaf week 49 vanaf dag 1

Metingen en procedures:

Basislijnbeoordelingen vóór proeftherapie bestaan ​​uit radiologische beoordelingen, transurethrale biopsie van de prostaat urethra bij mannen (in geval van vermoedelijke of eerdere CIS) gevolgd door gefaseerde TUR van de prostaat (in geval van positieve transurethrale biopsie van de prostaat urethra), PPD-testen, TURB voor histologische bevestiging van NMIBC (urotheelcarcinoom) inclusief tweede TURB voor bevestiging van tumorvrije toestand behalve zuivere CIS van de blaas, lichamelijk onderzoek, echografie van de blaas, bloedonderzoek voor veiligheidsparameters, HIV, zwangerschapstest voor vrouwen met kinder- lager potentieel.

In fase I, inductietherapie, voor elke wekelijkse instillatie: bloedonderzoek op veiligheidsparameters (vóór de instillatie en op de dag na de instillatie), urineonderzoek (Nitriet, urinekweek), urinecytologie door blaasspoeling vóór instillatie 1, vitale functies ( vóór de instillatie en op de dag na de instillatie). Daarnaast voor instillatie 1 en 6: beoordeling van de uitscheiding van VPM1002BC in bloed, urine en sputum. In fase II, inductietherapie, voor instillaties 1, 3 en 6 (vóór de instillatie): bloedonderzoeken voor veiligheidsparameters, urineonderzoeken (Nitriet, urinekweek). Daarnaast voor instillatie 1: lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies en gewicht, urinecytologie door blaasspoeling.

Tijdens onderhoudstherapie (in fase I en II), voor instillatie 1 en 3 (vóór de instillatie): bloedonderzoeken voor veiligheidsparameters, urineonderzoeken (Nitriet, urinekweek). Bovendien voor elke eerste instillatie: lichamelijk onderzoek en temperatuur.

In week 12, 24, 36, 48: cystoscopie, urinecytologie door blaasspoeling, lichamelijk onderzoek.

De volgende onderzoeken moeten worden uitgevoerd aan het einde van de behandeling (week 60): PPD-testen, lichamelijk onderzoek inclusief vitale functies en gewicht, bloedonderzoeken voor veiligheidsparameters, urineonderzoeken (nitriet, urinecytologie door blaasspoeling, urinekweek), cystoscopie /cytologie, abdominopelvische contrastversterkte CT-scan.

Tijdens de proefbehandeling zullen bijwerkingen continu worden geregistreerd. Aan de behandeling gerelateerde bijwerkingen zullen worden gevolgd totdat de behandeling is verdwenen of gestabiliseerd.

De kwaliteit van leven zal worden beoordeeld bij baseline, vóór aanvang van de onderhoudsbehandeling en aan het einde van de proefbehandeling.

Tijdens de follow-upfase: overlevingsstatus, recidief en progressie worden de eerste 2 jaar elke 3 maanden gerapporteerd en daarna elke 6 maanden tot 5 jaar.