认知功能障碍和胰高血糖素样肽 1 激动剂 (COGDYS-GLP1)
用胰高血糖素样肽-1 激动剂探索认知功能障碍的神经底物
认知缺陷是不同脑部疾病的核心特征，非常普遍和普遍。 执行功能障碍是临床和荟萃分析研究中最一致的发现之一，据报道是社会心理障碍和残疾的主要中介因素。 认知功能障碍被认为是由细胞和分子水平的分布脑回路异常引起的。 尽管如此，人们对这些回路失调的神经机制知之甚少。 新出现的证据表明，代谢异常与认知功能领域高度相关，并表明代谢途径的改变可能与不同人群的神经认知能力下降有关。 肠降血糖素胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 是由肠上皮细胞分泌的一种激素。 GLP-1 受体在中枢神经系统中广泛表达。 临床前试验已证明 GLP-1 具有显着的神经保护作用。 正在进行的测量各种精神疾病人群认知和情绪的临床试验进一步推动了探索 GLP-1R 激动剂对大脑结构和认知功能的影响。 我们假设 GLP-1 和 GLP-1R 与分子和细胞过程相关，这些过程被认为是大脑回路形成和维持的基础。 这一假说的一个衍生物是 GLP-1 激动剂的给药可能导致神经元存活增强和随之而来的灰质体积增加。 因此，我们建议使用 GLP-1R 激动剂利拉鲁肽探索促进认知的神经回路内部和之间的细胞和分子异常。
本研究的总体目标是探索代谢分子靶点（即 GLP1 系统）、感兴趣的神经回路和行为表型认知功能之间的关系。
研究概览
详细说明
我们建议探索 GLP-1 激动作用对大脑结构和功能的影响。 我们假设 GLP-1 激动剂的给药可能会导致执行控制网络的连通性增加。 多项药物制剂以及认知疗法的临床试验报告称，大脑结构和功能的测量与认知表现相关，表明它们是认知功能的有效生物学关联。 为评估这一假设，我们将招募临床人群，以执行功能存在可测量损伤的个体为代表，其中我们提议的干预目标被证明已发生改变。
我们目前无法根据任何单一或组合生物标志物充分均质化患有情绪障碍的成人亚组。 GLP-1 受体功能的改变和本文提出的模型也不太可能足以解释所有患有情绪障碍的成人亚群。 相反，我们建议患有情绪障碍的成年人，他们同时存在代谢障碍（例如 2 型糖尿病）更有可能患上受（即 原因、结果或两者）细胞生物能量学的改变。 此外，一致的证据表明 GLP-1 受体功能可能至少部分依赖于葡萄糖水平和/或胰岛素敏感性。 这是一个独立但可检验的假设，即亚群在代谢合并症（即 胰岛素抵抗）可能对针对代谢途径的干预更敏感。
我们计划测试辅助利拉鲁肽对执行功能的影响。 我们将选择一个患有情绪障碍和执行功能障碍的患者亚群，其定义为在 Trail Making Test-B (TMTB) 中表现低于平均水平（即低于正常水平 1 个标准差）。 此外，我们计划招募两组患者，有和没有胰岛素抵抗，根据胰岛素抵抗稳态模型评估 (HOMA-IR) 高于 2.5 的定义，这将允许比较利拉鲁肽在代谢异质人群中的作用.
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Ontario
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Toronto、Ontario、加拿大、M5T 2S8
- Mood Disorders Psychopharmacology Unit
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 研究相关活动前的知情同意
- 年龄在 18 至 45 岁之间且符合 DSM-5 双相情感障碍或抑郁症标准的个人
- TMTB 的表现低于平均水平（即低于标准 1 个标准差）。
- 个人必须接受指南一致的药物治疗，剂量稳定，在上个月没有停药或加药。
排除标准：
- 可能或很可能患有 AD、MCI 或任何其他痴呆症的诊断
- 神经系统疾病史（缺血性发作、颈动脉瘀伤或 MRI 扫描显示的腔隙性腔隙），或神经系统或其他可能导致认知能力下降的身体疾病的证据
- 严重情绪发作的个体，定义为汉密尔顿抑郁量表 17 项 (HAMD-17) 总分 >23 或 Young Mania 量表 (YMRS) 总分 >20。
- 主动自杀或被评估为有自杀风险（HAMD-17 自杀项目评分≥3 和/或通过临床评估进行操作）。
- 筛查前 3 个月内有物质使用障碍或基线毒理学筛查呈阳性。
- 目前正在接受口服降糖药和/或胰岛素治疗糖尿病，因为这些药物会影响葡萄糖和胰岛素水平，以及 HOMA-IR 计算。
- 存在对利拉鲁肽的绝对或相对禁忌症（例如 肝功能损害、CKD 3 期及以上的肾功能损害、甲状腺髓样癌或 2 型多发性内分泌肿瘤综合征的个人或家族史）
- 酗酒史；胰腺炎或胰腺癌病史
- 存在临床不稳定的一般医学疾病。
- 孕妇或哺乳期妇女。
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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有源比较器：胰岛素抵抗
辅助利拉鲁肽 1.2-1.8mg/天
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除了“标准护理”治疗外，研究参与者还将接受以下研究干预：辅助利拉鲁肽将在前 1 周以 0.6 mg 开始，然后增加至 1.2 mg，此后根据疗效可选择增加至 1.8 mg/耐受性（每组 n = 15）。
利拉鲁肽将以与指南一致的治疗血浆水平辅助给药于常规抗抑郁药、抗精神病药和情绪稳定剂。
受试者将随机接受为期 4 周的利拉鲁肽。
除非出于医学原因需要，否则在 4 周试验期间不允许对药理方案进行重大更改。
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有源比较器：非胰岛素抵抗
辅助利拉鲁肽 1.2-1.8mg/天
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除了“标准护理”治疗外，研究参与者还将接受以下研究干预：辅助利拉鲁肽将在前 1 周以 0.6 mg 开始，然后增加至 1.2 mg，此后根据疗效可选择增加至 1.8 mg/耐受性（每组 n = 15）。
利拉鲁肽将以与指南一致的治疗血浆水平辅助给药于常规抗抑郁药、抗精神病药和情绪稳定剂。
受试者将随机接受为期 4 周的利拉鲁肽。
除非出于医学原因需要，否则在 4 周试验期间不允许对药理方案进行重大更改。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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执行功能
大体时间：4周
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主要功效变量将是执行功能性能从基线到第 4 周的平均变化，如 Trail Making 测试 B 所测量。
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4周
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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静息态功能网络连接
大体时间：4周
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我们将评估利拉鲁肽对执行控制网络关键组件内部和之间的功能连接（即分布神经元区域之间激活时间序列的相关程度）的影响，包括背外侧前额叶皮层（dlPFC）、腹内侧前额叶皮层和顶叶皮层，以及其他感兴趣的区域，例如海马体。
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4周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Roger S McIntyre, M.D.、Professor of Psychiatry and Pharmacology, University of Toronto
研究记录日期
研究主要日期
学习开始
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计)
研究记录更新
最后更新发布 (估计)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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