Когнитивная дисфункция и агонисты глюкагоноподобного пептида-1 (COGDYS-GLP1)
Изучение нейронных субстратов когнитивной дисфункции с помощью агонистов глюкагоноподобного пептида-1
Когнитивные нарушения являются основной чертой разрозненных заболеваний головного мозга, они широко распространены и широко распространены. Нарушения исполнительной функции являются одним из наиболее последовательных результатов клинических и метааналитических исследований и, как сообщается, являются основным медиатором психосоциальных нарушений и инвалидности. Считается, что в основе когнитивной дисфункции лежат аномалии в распределенных цепях мозга на клеточном и молекулярном уровнях. Тем не менее, нейронные механизмы, лежащие в основе нарушения регуляции в этих цепях, плохо изучены. Новые данные указывают на то, что метаболические нарушения имеют большое значение для области когнитивной функции, и указывают на то, что изменения в метаболических путях могут иметь отношение к снижению нейрокогнитивных функций в разных популяциях. Инкретин глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) представляет собой гормон, секретируемый эпителиальными клетками кишечника. Рецепторы GLP-1 широко экспрессируются в центральной нервной системе. Доклинические испытания продемонстрировали значительный нейропротекторный эффект GLP-1. Текущие клинические испытания, измеряющие когнитивные функции и настроение у людей с различными психическими расстройствами, придают дополнительный импульс изучению влияния агонистов GLP-1R на структуру мозга и когнитивные функции. Мы предполагаем, что GLP-1 и GLP-1R имеют отношение к молекулярным и клеточным процессам, которые, как считается, лежат в основе формирования и поддержания мозговых цепей. Производным от этой гипотезы является то, что введение агонистов GLP-1 может привести к повышению выживаемости нейронов и последующему увеличению объема серого вещества. Поэтому мы предлагаем исследовать клеточные и молекулярные аномалии внутри и между нейронными цепями, обслуживающими познание, с помощью агониста GLP-1R лираглутида.
Общая цель этого исследования - изучить взаимосвязь между метаболической молекулярной мишенью (то есть системой GLP1), интересующими нейронными цепями и когнитивной функцией поведенческого фенотипа.
Обзор исследования
Статус
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Мы предлагаем изучить влияние агонизма GLP-1 на структуру и функцию мозга. Мы предполагаем, что введение агонистов GLP-1 может привести к увеличению связности в сети исполнительного контроля. Многочисленные клинические испытания фармакологических средств, а также когнитивной терапии показали, что измерения структуры и функций мозга коррелируют с когнитивными характеристиками, что указывает на то, что они являются достоверным биологическим коррелятом когнитивной функции. Чтобы оценить эту гипотезу, мы наберем клиническую популяцию, представленную людьми с измеримым нарушением исполнительной функции, в которых было показано, что цель предлагаемого нами вмешательства изменена.
В настоящее время мы не в состоянии достаточно гомогенизировать подгруппы взрослых с расстройствами настроения на основе каких-либо отдельных или комбинированных биомаркеров. Также маловероятно, что изменения в функции рецептора GLP-1 и предложенная здесь модель достаточно объясняют все субпопуляции взрослых с расстройствами настроения. Вместо этого мы предлагаем, чтобы взрослые с расстройствами настроения, у которых есть сопутствующие нарушения обмена веществ (например, сахарный диабет 2 типа), с большей вероятностью будет иметь заболевание головного мозга, на которое влияет (т. причина, следствие или и то, и другое) изменения клеточной биоэнергетики. Более того, сходные данные свидетельствуют о том, что функция рецептора GLP-1 может быть, по крайней мере частично, зависимой от уровня глюкозы и/или чувствительности к инсулину. Это отдельная, но поддающаяся проверке гипотеза о том, что субпопуляции обогащаются на основе сопутствующих метаболических заболеваний (т. резистентность к инсулину) могут быть более чувствительными к вмешательству, направленному на метаболический путь.
Мы планируем проверить влияние дополнительного лираглутида на исполнительную функцию. Мы выберем подгруппу пациентов с расстройством настроения и нарушением исполнительной функции, что определяется показателями ниже среднего (т. е. на 1 стандартное отклонение ниже нормы) в тесте Trail Making Test-B (TMTB). Кроме того, мы планируем набрать две группы пациентов, с резистентностью к инсулину и без нее, согласно оценке гомеостатической модели инсулинорезистентности (HOMA-IR) выше 2,5, что позволит сравнить эффекты лираглутида в метаболически гетерогенной популяции. .
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
Ontario
-
Toronto, Ontario, Канада, M5T 2S8
- Mood Disorders Psychopharmacology Unit
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Полы, имеющие право на обучение
Описание
Критерии включения:
- Информированное согласие перед деятельностью, связанной с исследованием
- Лица в возрасте от 18 до 45 лет, соответствующие критериям DSM-5 биполярных расстройств или депрессивных расстройств.
- Показатели ниже среднего (т. е. на 1 стандартное отклонение ниже нормы) в TMTB.
- Люди должны получать фармакотерапию, соответствующую рекомендациям, в стабильных дозах, без отмены или добавления лекарств в течение последнего месяца.
Критерий исключения:
- Диагноз возможной или вероятной болезни Альцгеймера, MCI или любой другой деменции
- Неврологические расстройства в анамнезе (ишемические атаки, каротидные шумы или лакуны при МРТ) или признаки неврологических или других соматических заболеваний, которые могут привести к ухудшению когнитивных функций.
- Лица с эпизодом тяжелого настроения, определяемым как общий балл > 23 по шкале оценки депрессии Гамильтона (HAMD-17) из 17 пунктов или общий балл по шкале оценки мании Янга (YMRS) > 20.
- Активно склонны к суициду или оцениваются как имеющие суицидальный риск (эксплуатируется как оценка ≥3 по суицидальному пункту HAMD-17 и/или по клинической оценке).
- Расстройство, связанное с употреблением психоактивных веществ, в течение 3 месяцев до скрининга или положительного исходного токсикологического скрининга.
- В настоящее время лечится от диабета пероральными гипогликемическими препаратами и/или инсулином, так как эти препараты влияют на уровень глюкозы и инсулина, а также на расчет HOMA-IR.
- Наличие абсолютных или относительных противопоказаний к лираглутиду (например, печеночная недостаточность, почечная недостаточность с ХБП 3 стадии и выше, личный или семейный анамнез медуллярного рака щитовидной железы или синдром множественной эндокринной неоплазии 2 типа)
- История алкоголизма; история панкреатита или рака поджелудочной железы
- Наличие клинически нестабильного общесоматического заболевания.
- Беременные или кормящие женщины.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Нерандомизированный
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Резистентность к инсулину
Дополнительно лираглутид 1,2-1,8 мг/день
|
В дополнение к «стандартному лечению» участники исследования получат следующее вмешательство: дополнительный лираглутид будет начинаться с 0,6 мг в течение первой 1 недели, затем доза будет увеличена до 1,2 мг с возможностью увеличения до 1,8 мг после этого в зависимости от эффективности/ переносимость (n=15 в каждой группе).
Лираглутид будет дополнительно применяться к обычному антидепрессанту, антипсихотику и средству, стабилизирующему настроение, в соответствии с рекомендуемыми терапевтическими уровнями в плазме крови.
Субъекты будут рандомизированы для получения лираглутида в течение 4-недельного периода.
В течение 4-недельного исследования не допускается никаких существенных изменений в фармакологическом режиме, если только это не требуется по медицинским показаниям.
|
|
Активный компаратор: Нерезистентность к инсулину
Дополнительно лираглутид 1,2-1,8 мг/день
|
В дополнение к «стандартному лечению» участники исследования получат следующее вмешательство: дополнительный лираглутид будет начинаться с 0,6 мг в течение первой 1 недели, затем доза будет увеличена до 1,2 мг с возможностью увеличения до 1,8 мг после этого в зависимости от эффективности/ переносимость (n=15 в каждой группе).
Лираглутид будет дополнительно применяться к обычному антидепрессанту, антипсихотику и средству, стабилизирующему настроение, в соответствии с рекомендуемыми терапевтическими уровнями в плазме крови.
Субъекты будут рандомизированы для получения лираглутида в течение 4-недельного периода.
В течение 4-недельного исследования не допускается никаких существенных изменений в фармакологическом режиме, если только это не требуется по медицинским показаниям.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Исполнительная функция
Временное ограничение: 4 недели
|
Первичной переменной эффективности будет среднее изменение по сравнению с исходным уровнем до 4-й недели исполнительной функции, измеренное с помощью теста следования В.
|
4 недели
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Функциональная сетевая связь в состоянии покоя
Временное ограничение: 4 недели
|
Мы оценим влияние лираглутида на функциональную связность (то есть степень корреляции временных рядов активации между распределенными областями нейронов) внутри и между ключевыми компонентами сети исполнительного контроля, включая дорсолатеральную префронтальную кору (длПФК), вентромедиальную префронтальную кору. и теменная кора, а также другие области интереса, такие как гиппокамп.
|
4 недели
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Главный следователь: Roger S McIntyre, M.D., Professor of Psychiatry and Pharmacology, University of Toronto
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Оценивать)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оценивать)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Психические расстройства
- Патологические процессы
- Расстройства настроения
- Нейрокогнитивные расстройства
- Когнитивные расстройства
- Биполярные и родственные расстройства
- Депрессивное расстройство
- Болезнь
- Когнитивная дисфункция
- Биполярное расстройство
- Депрессивное расстройство, майор
- Гипогликемические агенты
- Физиологические эффекты лекарств
- Гормоны
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Инкретины
- Лираглутид
Другие идентификационные номера исследования
- 14-8561-A
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .