Disfunção cognitiva e agonistas do peptídeo-1 semelhante ao glucagon (COGDYS-GLP1)

Propomos explorar os efeitos do agonismo do GLP-1 na estrutura e função cerebral. Nossa hipótese é que a administração de agonistas de GLP-1 pode resultar em maior conectividade na rede de controle executivo. Vários ensaios clínicos com agentes farmacológicos, bem como terapia cognitiva, relataram que as medições da estrutura e função cerebral estão correlacionadas com o desempenho cognitivo, indicando que são um correlato biológico válido da função cognitiva. Para avaliar esta hipótese iremos recrutar uma população clínica, representada por indivíduos com um comprometimento mensurável da função executiva, em que o alvo da nossa proposta de intervenção se mostrou alterado.

Atualmente, não estamos em posição de suficientemente homogeneizar subgrupos de adultos com transtorno de humor com base em qualquer biomarcador único ou combinatório. Também é improvável que alterações na função do receptor de GLP-1 e o modelo aqui proposto sejam suficientemente explicativos para todas as subpopulações de adultos com transtornos do humor. Em vez disso, propomos que adultos com transtornos do humor, que tenham distúrbios metabólicos coexistentes (p. diabetes mellitus tipo 2), seria mais provável ter uma doença cerebral que é influenciada por (ou seja, causa, conseqüência ou ambos) alterações na bioenergética celular. Além disso, evidências convergentes sugerem que a função do receptor de GLP-1 pode ser, pelo menos parcialmente, dependente dos níveis de glicose e/ou sensibilidade à insulina. É uma hipótese separada, mas testável, de que subpopulações enriquecidas com base em comorbidade metabólica (ou seja, resistência à insulina) pode responder melhor a uma intervenção que visa uma via metabólica.

Planejamos testar os efeitos da liraglutida adjuvante na função executiva. Selecionaremos uma subpopulação de pacientes com transtorno de humor e prejuízo na função executiva, conforme definido por um desempenho abaixo da média (ou seja, 1 desvio padrão abaixo da norma) no Trail Making Test-B (TMTB). Além disso, planejamos recrutar dois grupos de pacientes, com e sem resistência à insulina, conforme definido por um modelo de avaliação homeostática para resistência à insulina (HOMA-IR) acima de 2,5, o que permitirá uma comparação dos efeitos da liraglutida em uma população metabolicamente heterogênea .