Disfunzione cognitiva e agonisti del peptide-1 simile al glucagone (COGDYS-GLP1)
Esplorare i substrati neurali della disfunzione cognitiva con gli agonisti del peptide-1 simile al glucagone
I deficit cognitivi sono una caratteristica fondamentale in diversi disturbi cerebrali, essendo altamente prevalenti e pervasivi. Le menomazioni nella funzione esecutiva sono uno dei risultati più coerenti negli studi clinici e meta-analitici e sono stati segnalati come un principale mediatore di menomazione e disabilità psicosociale. Si ritiene che la disfunzione cognitiva sia alla base di anomalie nei circuiti cerebrali distribuiti, a livello cellulare e molecolare. Tuttavia, i meccanismi neurali alla base della disregolazione in questi circuiti sono poco conosciuti. Prove emergenti indicano che le anomalie metaboliche sono molto rilevanti per il dominio della funzione cognitiva e indicano che le alterazioni nelle vie metaboliche possono essere rilevanti per il declino neurocognitivo in diverse popolazioni. L'incretina glucagon-like peptide-1 (GLP-1) è un ormone secreto dalle cellule epiteliali intestinali. I recettori del GLP-1 sono ampiamente espressi nel sistema nervoso centrale. Gli studi preclinici hanno dimostrato significativi effetti neuroprotettivi del GLP-1. Gli studi clinici in corso che misurano la cognizione e l'umore in popolazioni con vari disturbi psichiatrici danno ulteriore slancio per esplorare gli effetti degli agonisti del GLP-1R sulla struttura cerebrale e sulla funzione cognitiva. Ipotizziamo che GLP-1 e GLP-1R siano rilevanti per i processi molecolari e cellulari che si ritiene siano alla base della formazione e del mantenimento dei circuiti cerebrali. Un derivato di questa ipotesi è che la somministrazione di agonisti del GLP-1 può comportare un aumento della sopravvivenza neuronale e un conseguente aumento del volume della materia grigia. Proponiamo quindi di esplorare le anomalie cellulari e molecolari all'interno e tra i circuiti neurali che servono la cognizione utilizzando l'agonista del GLP-1R liraglutide.
L'obiettivo generale di questo studio è esplorare la relazione tra un bersaglio molecolare metabolico (ovvero il sistema GLP1), i circuiti neurali di interesse e la funzione cognitiva del fenotipo comportamentale.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Proponiamo di esplorare gli effetti dell'agonismo del GLP-1 sulla struttura e sulla funzione del cervello. Ipotizziamo che la somministrazione di agonisti del GLP-1 possa comportare una maggiore connettività nella rete di controllo esecutivo. Diversi studi clinici con agenti farmacologici, così come la terapia cognitiva, hanno riportato che le misurazioni della struttura e della funzione del cervello sono correlate con le prestazioni cognitive, indicando che sono un valido correlato biologico della funzione cognitiva. Per valutare questa ipotesi recluteremo una popolazione clinica, rappresentata da individui con una compromissione misurabile della funzione esecutiva, in cui l'obiettivo dell'intervento proposto risulta essere alterato.
Al momento non siamo in grado di omogeneizzare sufficientemente sottogruppi di adulti con disturbo dell'umore sulla base di biomarcatori singoli o combinatori. È anche improbabile che le alterazioni nella funzione del recettore GLP-1 e il modello qui proposto siano sufficientemente esplicative per tutte le sottopopolazioni di adulti con disturbi dell'umore. Invece, proponiamo che gli adulti con disturbi dell'umore, che hanno disturbi metabolici coesistenti (ad es. diabete mellito di tipo 2), avrebbe maggiori probabilità di avere una malattia cerebrale influenzata da (es. causa, conseguenza o entrambe) alterazioni della bioenergetica cellulare. Inoltre, prove convergenti suggeriscono che la funzione del recettore del GLP-1 potrebbe essere, almeno in parte, dipendente dai livelli di glucosio e/o dalla sensibilità all'insulina. È un'ipotesi separata, ma verificabile, che le sottopopolazioni si siano arricchite sulla base della comorbidità metabolica (ad es. insulino-resistenza) può essere più reattivo a un intervento mirato a una via metabolica.
Abbiamo in programma di testare gli effetti del liraglutide aggiuntivo sulla funzione esecutiva. Selezioneremo una sottopopolazione di pazienti, con disturbo dell'umore e compromissione della funzione esecutiva, come definito da una prestazione inferiore alla media (cioè 1 deviazione standard al di sotto della norma) nel Trail Making Test-B (TMTB). Inoltre, prevediamo di reclutare due gruppi di pazienti, con e senza insulino-resistenza, come definito da un modello di valutazione omeostatica per l'insulino-resistenza (HOMA-IR) superiore a 2,5, che consentirà un confronto degli effetti di liraglutide in una popolazione metabolicamente eterogenea .
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 3
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
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Ontario
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Toronto, Ontario, Canada, M5T 2S8
- Mood Disorders Psychopharmacology Unit
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato prima dell'attività correlata allo studio
- Individui di età compresa tra 18 e 45 anni che soddisfano i criteri DSM-5 per disturbi bipolari o disturbi depressivi
- Prestazioni inferiori alla media (ovvero 1 deviazione standard al di sotto della norma) nel TMTB.
- Gli individui devono ricevere una farmacoterapia concordante con le linee guida, a dosi stabili, senza sospensione o aggiunta di farmaci nell'ultimo mese.
Criteri di esclusione:
- Diagnosi di possibile o probabile AD, MCI o qualsiasi altra demenza
- Anamnesi di disturbo neurologico (attacchi ischemici, soffi carotidei o lacune alla risonanza magnetica) o evidenza di malattia neurologica o altra malattia fisica che potrebbe produrre deterioramento cognitivo
- Individui con un episodio di umore grave, definito come un punteggio totale di Hamilton Depression Rating scale 17-item (HAMD-17) >23 o un punteggio totale di Young Mania Rating Scale (YMRS) >20.
- Attivamente suicidario o valutato come rischio di suicidio (operazionalizzato come punteggio ≥3 su elemento di suicidio HAMD-17 e/o mediante valutazione clinica).
- Disturbo da uso di sostanze entro 3 mesi prima dello screening o uno screening tossicologico di base positivo.
- Attualmente in cura per il diabete, con agenti ipoglicemizzanti orali e/o insulina, poiché questi farmaci influenzano i livelli di glucosio e insulina, nonché il calcolo HOMA-IR.
- Presenza di controindicazioni assolute o relative a liraglutide (es. compromissione epatica, compromissione renale con CKD stadio 3 e superiore, anamnesi personale o familiare di carcinoma midollare della tiroide o sindrome da neoplasia endocrina multipla di tipo 2)
- Storia dell'alcolismo; storia di pancreatite o cancro al pancreas
- Presenza di malattia medica generale clinicamente instabile.
- Donne in gravidanza o allattamento.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Comparatore attivo: Resistenza all'insulina
Liraglutide aggiuntivo 1,2-1,8 mg/die
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I partecipanti allo studio riceveranno il seguente intervento dello studio in aggiunta al trattamento "standard di cura": liraglutide aggiuntivo verrà iniziato a 0,6 mg per la prima settimana, quindi aumentato a 1,2 mg con la possibilità di aumentare successivamente a 1,8 mg in base all'efficacia/ tollerabilità (n=15 in ciascun gruppo).
Liraglutide verrà somministrato in aggiunta a un antidepressivo convenzionale, antipsicotico e agente stabilizzante dell'umore a livelli plasmatici terapeutici concordanti con le linee guida.
I soggetti saranno randomizzati a ricevere liraglutide per un periodo di 4 settimane.
Durante le 4 settimane di prova non sarà consentito alcun cambiamento importante nel regime farmacologico, a meno che non sia richiesto per motivi medici.
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Comparatore attivo: Non resistenza all'insulina
Liraglutide aggiuntivo 1,2-1,8 mg/die
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I partecipanti allo studio riceveranno il seguente intervento dello studio in aggiunta al trattamento "standard di cura": liraglutide aggiuntivo verrà iniziato a 0,6 mg per la prima settimana, quindi aumentato a 1,2 mg con la possibilità di aumentare successivamente a 1,8 mg in base all'efficacia/ tollerabilità (n=15 in ciascun gruppo).
Liraglutide verrà somministrato in aggiunta a un antidepressivo convenzionale, antipsicotico e agente stabilizzante dell'umore a livelli plasmatici terapeutici concordanti con le linee guida.
I soggetti saranno randomizzati a ricevere liraglutide per un periodo di 4 settimane.
Durante le 4 settimane di prova non sarà consentito alcun cambiamento importante nel regime farmacologico, a meno che non sia richiesto per motivi medici.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Funzione esecutiva
Lasso di tempo: 4 settimane
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La variabile di efficacia primaria sarà il cambiamento medio dal basale alla settimana 4 sulle prestazioni della funzione esecutiva, come misurato dal Trail Making Test B.
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4 settimane
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Connettività di rete funzionale allo stato di riposo
Lasso di tempo: 4 settimane
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Valuteremo gli effetti di liraglutide sulla connettività funzionale (cioè il grado di correlazione delle serie temporali di attivazione tra aree neuronali distribuite) all'interno e tra i componenti chiave della rete di controllo esecutivo, inclusa la corteccia prefrontale dorsolaterale (dlPFC), la corteccia prefrontale ventromediale e corteccia parietale, così come altre regioni di interesse, come l'ippocampo.
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4 settimane
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Roger S McIntyre, M.D., Professor of Psychiatry and Pharmacology, University of Toronto
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Disordini mentali
- Processi patologici
- Disturbi dell'umore
- Disturbi neurocognitivi
- Disturbi cognitivi
- Disturbi bipolari e correlati
- Disordine depressivo
- Patologia
- Disfunzione cognitiva
- Disordine bipolare
- Disturbo depressivo, maggiore
- Agenti ipoglicemizzanti
- Effetti fisiologici delle droghe
- Ormoni
- Ormoni, sostituti ormonali e antagonisti ormonali
- Incretine
- Liraglutide
Altri numeri di identificazione dello studio
- 14-8561-A
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