普纳替尼治疗 FLT3-ITD 急性髓性白血病 (PONATINIB-AML)
一项评估普纳替尼与高或中剂量阿糖胞苷联合治疗首次完全缓解的中危细胞遗传学 FLT3-ITD AML 患者巩固治疗的安全性和有效性的 I-II 期研究
该项目是 ALFA 和 GOELAM 联合战略的一部分，旨在提高 18-70 岁新诊断急性髓性白血病 (AML) 患者的生存率。 该策略的基础是在非早幼粒细胞 AML 成年患者的选定疾病风险亚组中评估强化常规化疗和靶向药物。 将建议法国几乎所有年龄在 18-70 岁并被诊断患有 AML 的成年患者参与。
FLT3 基因改变包括第二个酪氨酸激酶结构域内的 FLT3 体细胞点突变和近膜结构域的内部重复。 这种改变被称为 FLT3-ITD。 在大约 30% 的细胞遗传学正常的 AML 患者中发现了 FLT3-ITD 突变。 据报道，具有 FLT3-ITD 基因型的患者在接受常规化疗时预后较差，估计 4 年无复发生存率为 25%（Schlenk 等人，2016 年）。 N Engl J Med 2008）。 最近，已经在综合遗传分析的背景下研究了 FLT3-ITD 的预后相关性。 这证实了 AML 的遗传复杂性，并且 FLT3-ITD 与中等风险 AML 的总生存率降低有关。 对几种遗传改变的多变量分析表明，FLT3-ITD 是患者预后的主要预测因子。 FLT3-ITD 突变分为 3 类：1) FLT3-ITD +8、TET2、DNMT3A 或 MLL-PTD 突变（3 年 OS 14.5%）； 2) FLT3-ITD 与野生型 CEBPA、TET2、DNMT3 和 MLL-PTD（3 年 OS 35.2%）和 3) FLT3-ITD 与 CEBPA 突变（3 年 OS 42%）（Patel JP 等人。 N Engl J Med 2012）。 然而，FLT3-ITD 不是诱导治疗反应的预测因子，允许在诱导过程后引入靶向治疗。
几种 FLT3 抑制剂已经在复发性 AML 的环境中进行了评估或目前正在测试中。 在迄今为止的大多数试验中，只有存在 FLT3-ITD 突变的患者才符合条件。 第一代 FLT3 抑制剂的结果令人失望，包括来他替尼 (CEP-701)、米哚妥林 (PKC-412) 和索拉非尼。 第二代 FLT3 抑制剂如 quizartinib (AC220) 目前正在研究中，并取得了可喜的成果。 然而，AC220 的血液学毒性可能是评估 AC220 联合标准或高剂量化疗的主要限制。
Ponatinib (AP24534) 是第三代酪氨酸激酶抑制剂，靶向 BCR-ABL 酪氨酸激酶结构域。 普纳替尼经过合理设计，具有广泛的优化分子接触和三键网络，以适应 T315I 突变，这是慢性和晚期慢性粒细胞白血病 (CML) 中酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。 Ponatinib 还抑制 SRC (IC50: 5.4 nM) 和受体酪氨酸激酶的 VEGFR、FGFR 和 PDGFR 家族成员 (O'Hare T, Cancer Cell 2009)。 尽管根据 IC50 值（FLT3 IC50：12.6 nM 与 BCR IC50：0.37 nM 相比），ponatinib 对 FLT3 的活性较低，但最近报道普纳替尼对 MV4-11 细胞系具有显着的细胞活性，该细胞系具有 FLT3-ITD 激活突变. Ponatinib 诱导的细胞凋亡在体外浓度为 10 nM 时最大，5 和 10 mg/kg 的单剂量在携带 MV4-11 异种移植物的小鼠体内具有强烈的抑制作用。 来自 4 名 FLT3-ITD AML 患者的原代母细胞也进行了测试，普纳替尼降低了它们的活力（IC50：4 nM），而 FLT3-ITD 阴性母细胞没有显示活性（Gozgit JM 等人。 Mol Cancer Ther 2011）。
I 期临床试验的初步数据显示，15 mg ponatinib 与 51.1 nM 的 Cmax 相关。 在 30 mg 和 45 mg 组中，Cmax 分别增加到 111 nM 和 149 nM。 30 mg 和 45 mg 剂量的谷浓度分别为 55.3 nM 和 61.9 nM（Ariad 临床研究者手册，第 3 版）。 正在进行的 CML 患者 II 期试验的结果表明，普纳替尼的血液学毒性特征与尼罗替尼或达沙替尼相当，两者均已成功与常规化疗联合使用。
因此，研究人员的目标是在首次完全缓解的 FLT3-ITD AML 患者中联合普纳替尼和阿糖胞苷。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Aix-en-Provence、法国、13600
- Dr Abdelaziz CHAIB
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Amiens、法国、80054
- CHU Amiens
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Angers、法国、49033
- CHU d'Angers
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Argenteuil、法国、95107
- Hôpital VICTOR DUPOUY
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Bayonne、法国、64100
- Dr Edouard RANDIAMALALA
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Besançon、法国、25030
- CHU de Besançon
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Bobigny、法国、93000
- Dr Thorsten BRAUN
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Boulogne-sur-Mer、法国、62321
- CHU Boulogne sur Mer
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Caen、法国、14033
- Chr Clemenceau
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Clamart、法国、92141
- Hôpital d'instruction des armées Percy
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Corbeil-Essonnes、法国、91100
- Dr Stéphanie HAÏAT
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Créteil、法国、94010
- Hopital Henri Mondor
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Dijon、法国、21079
- CHU de Dijon
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Le Chesnay、法国、78157
- Centre Hospitalier De Versailles
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Lille、法国、59037
- Hôpital Claude Huriez
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Limoges、法国、87042
- CHRU Dupuytren
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Lyon、法国、69437
- Hôpital Edouard Herriot
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Marseille、法国、13000
- Dr Regis COSTELLO
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Meaux、法国、77104
- Centre Hospitalier de Meaux
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Mulhouse、法国、68000
- Dr Mario OJEDA-URIBE
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Nantes、法国、44000
- Dr Jacques DELAUNAY
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Nice、法国、06202
- CHU Nice, Hôpital Archet 1
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Nîmes、法国、30029
- CHU de Nîmes
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Paris、法国、75010
- Hopital Saint Louis
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Paris、法国、75013
- Hôpital La Pitié Salpêtrière
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Paris、法国、75743
- Hôpital Necker Enfants malades
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Paris、法国、75751
- Hopital Saint Antoine
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Perpignan、法国、66000
- Dr Laurence SANHES
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Pessac、法国、33604
- Dr Arnaud PIGNEUX
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Pontoise、法国、95303
- Centre Hospitalier René Dubos
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Rennes、法国、35000
- Marc BERNARD
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Rouen、法国、76000
- Dr Emilie LEMASLE
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Saint-Cloud、法国、92210
- Centre Hospitalier René Huguenin
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Saint-Priest-en-Jarez、法国、42270
- Institut de Cancérologie de la Loire
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Saint-Quentin、法国、02100
- Dr Réda GARIDI
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Toulouse、法国、31000
- Dr Christian RECHER
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Valenciennes、法国、59322
- Centre Hospitalier de Valenciennes
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- A。 18 岁至 55-60 岁的患者：队列 A b。 55-60 至 70 岁的患者：队列 B
- 签署知情同意书
- 首次完全缓解的急性髓性白血病
- 血小板 ≥ 100 Giga/l；中性粒细胞 ≥ 1 Giga/l
- 诊断时检测到具有 FLT3-ITD 激活突变体的中危核型（突变体 FLT3/野生型等位基因比率高于 10%）（附录 16）
- 对队列 A 进行强化化疗诱导、剂量密集序贯诱导或 3 + 7 样方案（柔红霉素或伊达比星）并纳入队列 B 的 ALFA 主干。
- 胰腺功能在正常范围内
- AST 或 ALT 小于或等于正常范围上限的 2.5 倍，胆红素小于或等于正常范围上限的 1.5 倍
- 血清肌酐小于或等于正常范围上限的 1.5 倍
- 两个计划的大剂量阿糖胞苷巩固疗程（HDAC，队列 A）或中等剂量阿糖胞苷（IDAC，队列 B）。
排除标准：
- 急性早幼粒细胞白血病
- 骨髓增生或骨髓增生异常综合征的转化
- 已知的中枢神经系统受累
- 不受控制的细菌、病毒或真菌感染
- 其他活动性恶性肿瘤
- 既往胰腺炎发作
- 高甘油三酯血症 > 4.5 g/L
- 脂肪酶 > 1.5 × ULN，淀粉酶 > 1.5 x ULN 与白血病无关
- QTc > 470 ms（Bazett 公式，见附录 1）
具有以下任何一项心血管疾病高风险或极高风险的患者 f) 确定的心血管疾病
心脏病：
- 充血性心力衰竭大于 II 级 NYHA 或
- 左心室射血分数 (LVEF) < 50% 或
- 不稳定型心绞痛（静息时的心绞痛症状）或
- 新发心绞痛（最近 3 个月内开始）或
- 心肌梗塞、冠状动脉/外周动脉疾病、充血性心力衰竭、脑血管意外，包括过去 12 个月内的短暂性脑缺血发作或
- 血栓或栓塞事件史
心律失常
-任何需要抗心律失常治疗的有临床意义的心律失常病史。
g) 糖尿病未经治疗或治疗不平衡 h) 动脉高血压，
- - 不受控制的高血压定义为收缩压大于 140 mmHg 或舒张压大于 90 mmHg，尽管进行了最佳医疗管理和最佳测量 (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)
- 任何高血压病史
- 高血压脑病
- 后部白质脑病
- 主动脉或动脉夹层 i) 家族性血脂异常。 j) 服用已知与尖端扭转型室性心动过速有关的药物（见附录 11）
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：普纳替尼手臂
剂量递增组 _ 每天 15、30、45 毫克普纳替尼。
每个队列将由 3 名可评估患者组成
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前瞻性、非随机、开放标签、多中心、剂量递增的 I-II 期试验；将使用将升级与过量控制相结合的自适应贝叶斯逻辑回归剂量升级模型（Babb 1998，Tighiouart 2005）。
每个队列将由 3 名可评估患者组成
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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普纳替尼在巩固 1 与 HDAC 或 IDAC 期间的剂量限制性毒性 (DLT)
大体时间：12个月
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评估在首次完全缓解的 AML FLT3-ITD 患者中增加剂量的普纳替尼联合高或中剂量阿糖胞苷的安全性
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12个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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总生存期
大体时间：5年
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确定首次完全缓解后的无病生存期
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5年
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无复发生存
大体时间：5年
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确定首次完全缓解后的总生存期
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5年
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无事件生存
大体时间：5年
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确定诊断的总生存期
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5年
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基于 FLT3-ITD 量化、WT1 表达和/或 NPM1 突变量化的微小残留病
大体时间：18个月
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根据 FLT3-ITD 信号和/或 WT1、NPM（如果可用）的量化研究诱导和巩固课程后的微小残留病
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18个月
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微小残留病与结局的关系
大体时间：18个月
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研究微小残留病与结果之间的关系
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18个月
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研究普纳替尼耐药机制
大体时间：18个月
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评估普纳替尼治疗前后的 FLT3-ITD 突变体
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18个月
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Rousselot Philippe, Pr、CH Versailles
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (估计的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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