Ta strona została przetłumaczona automatycznie i dokładność tłumaczenia nie jest gwarantowana. Proszę odnieść się do angielska wersja za tekst źródłowy.

Ponatynib dla FLT3-ITD ostrej białaczki szpikowej (PONATINIB-AML)

6 sierpnia 2020 zaktualizowane przez: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Badanie fazy I-II oceniające bezpieczeństwo i skuteczność skojarzenia ponatynibu z cytarabiną w dużych lub średnich dawkach jako terapii konsolidacyjnej u pacjentów z cytogenetyczną FLT3-ITD AML średniego ryzyka iIn Pierwsza całkowita remisja

Projekt ten jest częścią wspólnej strategii ALFA i GOELAM mającej na celu poprawę przeżycia pacjentów z nowo rozpoznaną ostrą białaczką szpikową (AML) w wieku od 18 do 70 lat. Podstawą tej strategii jest ocena zintensyfikowanej konwencjonalnej chemioterapii i leków celowanych w wybranych podgrupach ryzyka choroby dorosłych pacjentów z niepromielocytarną AML. Udział zostanie zaproponowany prawie wszystkim dorosłym pacjentom we Francji w wieku 18-70 lat, u których zdiagnozowano AML.

Zmiany genetyczne FLT3 obejmują punktowe mutacje somatyczne FLT3 w obrębie drugiej domeny kinazy tyrozynowej i wewnętrzne duplikacje domeny przybłonowej. Ta zmiana jest określana jako FLT3-ITD. Mutacja FLT3-ITD występuje u około 30% pacjentów z prawidłową cytogenetycznie AML. Zgłaszano, że pacjenci z genotypem FLT3-ITD mają słabe wyniki leczenia konwencjonalną chemioterapią z szacowanym 4-letnim przeżyciem bez nawrotów wynoszącym 25% (Schlenk i in. N Engl J Med 2008). Niedawno badano znaczenie prognostyczne FLT3-ITD w kontekście zintegrowanego profilowania genetycznego. Potwierdziło to genetyczną złożoność AML, a także, że FLT3-ITD był związany ze zmniejszonym całkowitym przeżyciem w AML średniego ryzyka. Wieloczynnikowa analiza kilku zmian genetycznych ujawniła, że ​​FLT3-ITD był głównym predyktorem wyniku pacjenta. Mutacje FLT3-ITD podzielono na 3 kategorie: 1) FLT3-ITD z mutacjami +8, TET2, DNMT3A lub MLL-PTD (3-letnie OS 14,5%); 2) FLT3-ITD z CEBPA typu dzikiego, TET2, DNMT3 i MLL-PTD (3-letnie OS 35,2%) oraz 3) FLT3-ITD z mutacjami CEBPA (3-letnie OS 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). Jednak FLT3-ITD nie był predyktorem odpowiedzi na terapię indukcyjną, co pozwoliło na wprowadzenie terapii celowanych po kursie indukcyjnym.

Kilka inhibitorów FLT3 zostało ocenionych lub jest obecnie testowanych w warunkach nawracającej AML. W większości dotychczasowych badań pacjenci kwalifikowali się tylko wtedy, gdy występowała mutacja FLT3-ITD. Rozczarowujące wyniki odnotowano w przypadku pierwszej generacji inhibitorów FLT3, w tym lestaurtynibu (CEP-701), midostauryny (PKC-412) i sorafenibu. Inhibitory FLT3 drugiej generacji, takie jak quizartinib (AC220), są obecnie badane z obiecującymi wynikami. Jednak toksyczność hematologiczna AC220 będzie prawdopodobnie stanowić główne ograniczenie w ocenie AC220 w połączeniu ze standardową lub wysokodawkową chemioterapią.

Ponatynib (AP24534) jest inhibitorem kinazy tyrozynowej trzeciej generacji ukierunkowanym na domenę kinazy tyrozynowej BCR-ABL. Ponatynib został racjonalnie zaprojektowany z rozległą siecią zoptymalizowanych kontaktów molekularnych i wiązań potrójnych, aby pomieścić mutację T315I, główną przyczynę oporności na inhibitory kinazy tyrozynowej w przewlekłej i zaawansowanej fazie przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Ponatynib hamuje również SRC (IC50: 5,4 nM) i członków rodzin VEGFR, FGFR i PDGFR receptorowych kinaz tyrozynowych (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Pomimo niskiej aktywności przeciwko FLT3 na podstawie wartości IC50 (FLT3 IC50: 12,6 nM w porównaniu do BCR IC50: 0,37 nM), ostatnio doniesiono, że ponatynib wykazuje znaczącą aktywność komórkową przeciwko linii komórkowej MV4-11, która zawiera mutację aktywującą FLT3-ITD . Apoptoza indukowana ponatynibem była maksymalna przy 10 nM in vitro, a pojedyncza dawka 5 i 10 mg/kg miała silne działanie hamujące in vivo u myszy z ksenoprzeszczepami MV4-11. Zbadano również pierwotne komórki blastyczne od 4 pacjentów z FLT3-ITD AML i ponatynib zmniejszył ich żywotność (IC50: 4 nM), podczas gdy nie wykazano aktywności na komórkach blastycznych FLT3-ITD-ujemnych (Gozgit JM i in. Mol Cancer Ther 2011).

Wstępne dane z badania klinicznego I fazy wykazały, że ponatynib w dawce 15 mg był związany z Cmax wynoszącym 51,1 nM. Cmax wzrosło do 111 nM i 149 nM odpowiednio w kohortach 30 mg i 45 mg. Stężenia minimalne wynosiły odpowiednio 55,3 nM i 61,9 nM dla dawek 30 mg i 45 mg (broszura badacza klinicznego Ariad, wersja 3). Wyniki trwającego badania fazy II u pacjentów z CML sugerują, że profil toksyczności hematologicznej ponatynibu jest porównywalny z profilem toksyczności nilotynibu lub dazatynibu, które z powodzeniem łączy się z konwencjonalną chemioterapią.

Badacze dążą zatem do połączenia ponatynibu z cytarabiną u pacjentów z FLT3-ITD AML w pierwszej całkowitej remisji.

Przegląd badań

Status

Aktywny, nie rekrutujący

Warunki

Interwencja / Leczenie

Typ studiów

Interwencyjne

Zapisy (Rzeczywisty)

49

Faza

  • Faza 2
  • Faza 1

Kontakty i lokalizacje

Ta sekcja zawiera dane kontaktowe osób prowadzących badanie oraz informacje o tym, gdzie badanie jest przeprowadzane.

Lokalizacje studiów

  • Francja
      • Aix-en-Provence, Francja, 13600
        • Dr Abdelaziz CHAIB
      • Amiens, Francja, 80054
        • CHU Amiens
      • Angers, Francja, 49033
        • CHU d'Angers
      • Argenteuil, Francja, 95107
        • Hôpital Victor Dupouy
      • Bayonne, Francja, 64100
        • Dr Edouard RANDIAMALALA
      • Besançon, Francja, 25030
        • CHU de Besançon
      • Bobigny, Francja, 93000
        • Dr Thorsten BRAUN
      • Boulogne Sur Mer cedex, Francja, 62321
        • CHU Boulogne sur Mer
      • Caen Cedex, Francja, 14033
        • CHR Clemenceau
      • Clamart, Francja, 92141
        • Hopital D'Instruction Des Armees Percy
      • Corbeil-essonnes, Francja, 91100
        • Dr Stéphanie HAÏAT
      • Créteil, Francja, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, Francja, 21079
        • CHU de Dijon
      • Le Chesnay cedex, Francja, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles
      • Lille cedex, Francja, 59037
        • Hopital Claude Huriez
      • Limoges cedex, Francja, 87042
        • CHRU Dupuytren
      • Lyon cedex 03, Francja, 69437
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, Francja, 13000
        • Dr Regis COSTELLO
      • Meaux, Francja, 77104
        • Centre Hospitalier de Meaux
      • Mulhouse, Francja, 68000
        • Dr Mario OJEDA-URIBE
      • Nantes, Francja, 44000
        • Dr Jacques DELAUNAY
      • Nice cedex 3, Francja, 06202
        • CHU Nice, Hôpital Archet 1
      • Nîmes, Francja, 30029
        • CHU de Nîmes
      • Paris, Francja, 75010
        • Hôpital Saint Louis
      • Paris, Francja, 75013
        • Hopital La Pitie Salpetriere
      • Paris cedex 12, Francja, 75751
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris cedex 15, Francja, 75743
        • Hopital Necker Enfants Malades
      • Perpignan, Francja, 66000
        • Dr Laurence SANHES
      • Pessac, Francja, 33604
        • Dr Arnaud PIGNEUX
      • Pontoise Cedex, Francja, 95303
        • Centre Hospitalier René Dubos
      • Rennes, Francja, 35000
        • Marc BERNARD
      • Rouen, Francja, 76000
        • Dr Emilie LEMASLE
      • Saint Cloud, Francja, 92210
        • Centre Hospitalier René Huguenin
      • Saint-Priest-en-Jarez, Francja, 42270
        • Institut de Cancerologie de La Loire
      • Saint-Quentin, Francja, 02100
        • Dr Réda GARIDI
      • Toulouse, Francja, 31000
        • Dr Christian RECHER
      • Valenciennes, Francja, 59322
        • Centre Hospitalier de Valenciennes

Kryteria uczestnictwa

Badacze szukają osób, które pasują do określonego opisu, zwanego kryteriami kwalifikacyjnymi. Niektóre przykłady tych kryteriów to ogólny stan zdrowia danej osoby lub wcześniejsze leczenie.

Kryteria kwalifikacji

Wiek uprawniający do nauki

18 lat do 70 lat (DOROSŁY, STARSZY_DOROŚLI)

Akceptuje zdrowych ochotników

Nie

Płeć kwalifikująca się do nauki

Wszystko

Opis

Kryteria przyjęcia:

  1. A. Pacjenci w wieku od 18 do 55-60 lat: Kohorta A b. Pacjenci w wieku od 55-60 do 70 lat: Kohorta B
  2. Podpisana świadoma zgoda
  3. Ostra białaczka szpikowa w pierwszej całkowitej remisji
  4. płytki krwi ≥ 100 giga/l; Neutrofile ≥ 1 Giga/l
  5. Kariotyp średniego ryzyka z mutantem aktywującym FLT3-ITD wykrytym w momencie rozpoznania (stosunek alleli mutanta FLT3/typu dzikiego wyższy niż 10%) (załącznik 16)
  6. Indukcja z intensywną chemioterapią, sekwencyjna indukcja z gęstą dawką lub schemat podobny do 3 + 7 (daunorubicyna lub idarubicyna) dla kohorty A i włączenie do szkieletu ALFA dla kohorty B.
  7. Czynności trzustki w granicach normy
  8. AST lub ALT mniejsze lub równe 2,5-krotnemu górnemu zakresowi normy, bilirubina mniejsze lub równe 1,5-krotnemu górnemu zakresowi normy
  9. Stężenie kreatyniny w surowicy mniejsze lub równe 1,5-krotnemu górnemu zakresowi normy
  10. Dwa zaplanowane kursy konsolidacyjne z dużą dawką cytarabiny (HDAC, kohorta A) lub pośrednią dawką cytarabiny (IDAC, kohorta B).

Kryteria wyłączenia:

  1. Ostra białaczka promielocytowa
  2. Transformacja zespołów mieloproliferacyjnych lub mielodysplastycznych
  3. Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego
  4. Niekontrolowana infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza
  5. Inny aktywny nowotwór złośliwy
  6. Poprzedni epizod zapalenia trzustki
  7. Hipertriglicerydemia > 4,5 g/l
  8. Lipaza > 1,5 × GGN, amylaza > 1,5 × GGN niezwiązane z białaczką
  9. QTc > 470 ms (wzór Bazetta, patrz Aneks 1)

  10. Pacjenci z wysokim lub bardzo wysokim ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, u których występuje którykolwiek z poniższych f) Stwierdzona choroba sercowo-naczyniowa

    • Choroba serca:

      • Zastoinowa niewydolność serca większa niż klasa II NYHA lub
      • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50% lub
      • Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku) lub
      • Nowa dławica piersiowa (rozpoczęła się w ciągu ostatnich 3 miesięcy) lub
      • Zawał mięśnia sercowego, choroba wieńcowa / tętnic obwodowych, zastoinowa niewydolność serca, incydent naczyniowo-mózgowy, w tym przemijający napad niedokrwienny w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub
      • Historia zdarzeń zakrzepowych lub zatorowych

    • Arytmie

      - jakiekolwiek istotne klinicznie zaburzenia rytmu serca w wywiadzie wymagające leczenia antyarytmicznego.

      g) Cukrzyca nieleczona lub niezrównoważona terapią h) Nadciśnienie tętnicze,

    • - Niekontrolowane nadciśnienie zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi większe niż 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe większe niż 90 mmHg, pomimo optymalnego postępowania medycznego i optymalnych pomiarów (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)

    • - Jakakolwiek historia nadciśnienia z

      • Encefalopatia nadciśnieniowa
      • Tylna leukoencefalopatia
      • Rozwarstwienie aorty lub tętnicy i) Dyslipidemia rodzinna. j) Przyjmowanie leków, o których wiadomo, że są związane z Torsades de Pointes (patrz Załącznik 11)

Plan studiów

Ta sekcja zawiera szczegółowe informacje na temat planu badania, w tym sposób zaprojektowania badania i jego pomiary.

Jak projektuje się badanie?

Szczegóły projektu

  • Główny cel: LECZENIE
  • Przydział: NA
  • Model interwencyjny: POJEDYNCZA_GRUPA
  • Maskowanie: NIC

Broń i interwencje

Grupa uczestników / Arm
Interwencja / Leczenie
Eksperymentalny: Ramię ponatynibu
zwiększanie dawki Ramię _ 15, 30, 45 mg ponatynibu na dobę. Każda kohorta będzie składać się z 3 pacjentów podlegających ocenie
Lek: Ponatynib i cytarabina
Prospektywne, nierandomizowane, otwarte, wieloośrodkowe badanie I-II fazy ze zwiększaniem dawki; zastosowany zostanie adaptacyjny Bayesowski model regresji logistycznej eskalacji dawki, obejmujący eskalację z kontrolą przedawkowania (Babb 1998, Tighiouart 2005). Każda kohorta będzie składać się z 3 pacjentów podlegających ocenie

Co mierzy badanie?

Podstawowe miary wyniku

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) ponatynibu podczas konsolidacji 1 z HDAC lub IDAC
Ramy czasowe: 12 miesięcy
ocena bezpieczeństwa stosowania zwiększonych dawek ponatynibu w skojarzeniu z cytarabiną w dużych lub pośrednich dawkach u pacjentów z AML FLT3-ITD w pierwszej całkowitej remisji
12 miesięcy

Miary wyników drugorzędnych

Miara wyniku
Opis środka
Ramy czasowe
Ogólne przetrwanie
Ramy czasowe: 5 lat
Określenie przeżycia wolnego od choroby na podstawie osiągnięcia pierwszej całkowitej remisji
5 lat
Przeżycie bez nawrotów
Ramy czasowe: 5 lat
Określenie przeżycia całkowitego od osiągnięcia pierwszej całkowitej remisji
5 lat
Przetrwanie bez zdarzeń
Ramy czasowe: 5 lat
Aby określić całkowite przeżycie od diagnozy
5 lat
Minimalna choroba resztkowa na podstawie kwantyfikacji FLT3-ITD, ekspresji WT1 i/lub kwantyfikacji mutacji NPM1
Ramy czasowe: 18 miesięcy
Badanie minimalnej choroby resztkowej po kursach wprowadzających i konsolidujących w oparciu o ilościową ocenę sygnału FLT3-ITD i/lub WT1, NPM, jeśli jest dostępny
18 miesięcy
związek między minimalną chorobą resztkową a wynikiem
Ramy czasowe: 18 miesięcy
Aby zbadać związek między minimalną chorobą resztkową a wynikiem
18 miesięcy
Aby zbadać mechanizmy oporności na ponatynib
Ramy czasowe: 18 miesięcy
Ocena mutanta FLT3-ITD przed i po leczeniu ponatynibem
18 miesięcy

Współpracownicy i badacze

Tutaj znajdziesz osoby i organizacje zaangażowane w to badanie.

Sponsor

Versailles Hospital

Śledczy

  • Główny śledczy: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles

Daty zapisu na studia

Daty te śledzą postęp w przesyłaniu rekordów badań i podsumowań wyników do ClinicalTrials.gov. Zapisy badań i zgłoszone wyniki są przeglądane przez National Library of Medicine (NLM), aby upewnić się, że spełniają określone standardy kontroli jakości, zanim zostaną opublikowane na publicznej stronie internetowej.

Główne daty studiów

Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)

1 lipca 2013

Zakończenie podstawowe (Oczekiwany)

1 listopada 2020

Ukończenie studiów (Oczekiwany)

1 listopada 2023

Daty rejestracji na studia

Pierwszy przesłany

2 sierpnia 2013

Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości

28 kwietnia 2015

Pierwszy wysłany (Oszacować)

29 kwietnia 2015

Aktualizacje rekordów badań

Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)

10 sierpnia 2020

Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości

6 sierpnia 2020

Ostatnia weryfikacja

1 sierpnia 2020

Więcej informacji

Terminy związane z tym badaniem

Słowa kluczowe

Dodatkowe istotne warunki MeSH

Inne numery identyfikacyjne badania

  • 2013-000268-27

Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .

Badania kliniczne na Ostra białaczka szpikowa

Badania kliniczne na Ponatynib i cytarabina

Wyszukaj podobne próby

Sponsorzy i współpracownicy

Warunki medyczne

Interwencje lekowe

CROs by country

CROs in Zambia

Warunki

Rzadkie choroby

Interwencje lekowe

Suplementy diety

Sponsor / Współpracownicy

Lokalizacje

Subskrybuj