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Ponatinib für FLT3-ITD akute myeloische Leukämie (PONATINIB-AML)

6. August 2020 aktualisiert von: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Eine Phase-I-II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Ponatinib mit Cytarabin in hoher oder mittlerer Dosis als Konsolidierungstherapie für Patienten mit zytogenetischer FLT3-ITD-AML mit mittlerem Risiko bei erster vollständiger Remission

Dieses Projekt ist Teil einer gemeinsamen Strategie von ALFA und GOELAM, die darauf abzielt, das Überleben von Patienten mit neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie (AML) im Alter von 18 bis 70 Jahren zu verbessern. Grundlage dieser Strategie ist die Bewertung einer intensivierten konventionellen Chemotherapie und zielgerichteter Medikamente bei ausgewählten Untergruppen mit Krankheitsrisiko bei erwachsenen Patienten mit nicht-promyelozytenförmiger AML. Die Teilnahme wird fast allen erwachsenen Patienten in Frankreich im Alter von 18 bis 70 Jahren vorgeschlagen, bei denen AML diagnostiziert wurde.

Zu den genetischen Veränderungen von FLT3 gehören somatische FLT3-Punktmutationen innerhalb der zweiten Tyrosinkinase-Domäne und interne Duplikationen der Juxta-Membran-Domäne. Diese Änderung wird als FLT3-ITD bezeichnet. Die FLT3-ITD-Mutation findet sich bei etwa 30 % der Patienten mit zytogenetisch unauffälliger AML. Es wurde berichtet, dass Patienten mit dem FLT3-ITD-Genotyp bei einer konventionellen Chemotherapie mit einem geschätzten rezidivfreien 4-Jahres-Überleben von 25 % ein schlechtes Outcome haben (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). In jüngerer Zeit wurde die prognostische Relevanz von FLT3-ITD im Zusammenhang mit der integrierten genetischen Profilierung untersucht. Dies bestätigte die genetische Komplexität von AML und auch, dass FLT3-ITD mit einem reduzierten Gesamtüberleben bei AML mit mittlerem Risiko assoziiert war. Eine multivariate Analyse mehrerer genetischer Veränderungen ergab, dass FLT3-ITD der primäre Prädiktor für das Outcome des Patienten war. FLT3-ITD-Mutationen wurden in 3 Kategorien eingeteilt: 1) FLT3-ITD mit +8-, TET2-, DNMT3A- oder MLL-PTD-Mutationen (3-Jahres-OS 14,5 %); 2) FLT3-ITD mit Wildtyp-CEBPA, TET2, DNMT3 und MLL-PTD (3-Jahres-OS 35,2 %) und 3) FLT3-ITD mit CEBPA-Mutationen (3-Jahres-OS 42 %) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). FLT3-ITD war jedoch kein Prädiktor für das Ansprechen auf die Induktionstherapie, was die Einführung zielgerichteter Therapien nach dem Induktionskurs ermöglichte.

Mehrere FLT3-Inhibitoren wurden evaluiert oder werden derzeit bei schubförmiger AML getestet. In den meisten bisherigen Studien waren Patienten nur geeignet, wenn die FLT3-ITD-Mutation vorhanden war. Enttäuschende Ergebnisse wurden mit der ersten Generation von FLT3-Inhibitoren gemeldet, darunter Lestaurtinib (CEP-701), Midostaurin (PKC-412) und Sorafenib. FLT3-Inhibitoren der zweiten Generation wie Quizartinib (AC220) werden derzeit mit vielversprechenden Ergebnissen untersucht. Die hämatologische Toxizität von AC220 wird jedoch wahrscheinlich eine große Einschränkung bei der Bewertung von AC220 in Kombination mit Standard- oder Hochdosis-Chemotherapie darstellen.

Ponatinib (AP24534) ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation, der auf die BCR-ABL-Tyrosinkinase-Domäne abzielt. Ponatinib wurde rational mit einem umfangreichen Netzwerk optimierter molekularer Kontakte und Dreifachbindungen entwickelt, um die T315I-Mutation aufzunehmen, eine Hauptursache für die Resistenz gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren bei chronischer und fortgeschrittener chronischer myeloischer Leukämie (CML). Ponatinib hemmt auch SRC (IC50: 5,4 nM) und Mitglieder der VEGFR-, FGFR- und PDGFR-Familien von Rezeptortyrosinkinasen (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Trotz geringer Aktivität gegen FLT3 basierend auf dem IC50-Wert (FLT3 IC50: 12,6 nM im Vergleich zu BCR IC50: 0,37 nM) wurde kürzlich über eine signifikante zelluläre Aktivität von Ponatinib gegen die MV4-11-Zelllinie berichtet, die eine FLT3-ITD-aktivierende Mutation trägt . Die Ponatinib-induzierte Apoptose war in vitro bei 10 nM maximal, und eine Einzeldosis von 5 und 10 mg/kg hatte in vivo bei Mäusen, die MV4-11-Xenotransplantate trugen, eine starke hemmende Wirkung. Primäre Blastenzellen von 4 FLT3-ITD-AML-Patienten wurden ebenfalls getestet und Ponatinib verringerte ihre Lebensfähigkeit (IC50: 4 nM), während keine Aktivität auf FLT3-ITD-negativen Blastenzellen gezeigt wurde (Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011).

Vorläufige Daten aus der klinischen Phase-I-Studie zeigten, dass 15 mg Ponatinib mit einer Cmax von 51,1 nM assoziiert waren. Cmax war in der 30-mg- bzw. 45-mg-Kohorte auf 111 nM bzw. 149 nM erhöht. Die Talkonzentrationen betrugen 55,3 nM und 61,9 nM für die 30-mg- bzw. 45-mg-Dosen (Ariad Clinical Investigator's Brochure, Version 3). Die Ergebnisse der laufenden Phase-II-Studie bei CML-Patienten deuten darauf hin, dass das hämatologische Toxizitätsprofil von Ponatinib mit dem von Nilotinib oder Dasatinib vergleichbar ist, die beide erfolgreich mit einer konventionellen Chemotherapie kombiniert wurden.

Die Forscher zielen daher darauf ab, Ponatinib mit Cytarabin bei FLT3-ITD-AML-Patienten in erster vollständiger Remission zu kombinieren.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

49

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Aix-en-Provence, Frankreich, 13600
        • Dr Abdelaziz CHAIB
      • Amiens, Frankreich, 80054
        • CHU Amiens
      • Angers, Frankreich, 49033
        • CHU d'Angers
      • Argenteuil, Frankreich, 95107
        • Hôpital Victor Dupouy
      • Bayonne, Frankreich, 64100
        • Dr Edouard RANDIAMALALA
      • Besançon, Frankreich, 25030
        • CHU de Besançon
      • Bobigny, Frankreich, 93000
        • Dr Thorsten BRAUN
      • Boulogne Sur Mer cedex, Frankreich, 62321
        • CHU Boulogne sur Mer
      • Caen Cedex, Frankreich, 14033
        • CHR Clemenceau
      • Clamart, Frankreich, 92141
        • Hopital D'Instruction Des Armees Percy
      • Corbeil-essonnes, Frankreich, 91100
        • Dr Stéphanie HAÏAT
      • Créteil, Frankreich, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, Frankreich, 21079
        • CHU de Dijon
      • Le Chesnay cedex, Frankreich, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles
      • Lille cedex, Frankreich, 59037
        • Hopital Claude Huriez
      • Limoges cedex, Frankreich, 87042
        • CHRU Dupuytren
      • Lyon cedex 03, Frankreich, 69437
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, Frankreich, 13000
        • Dr Regis COSTELLO
      • Meaux, Frankreich, 77104
        • Centre Hospitalier de Meaux
      • Mulhouse, Frankreich, 68000
        • Dr Mario OJEDA-URIBE
      • Nantes, Frankreich, 44000
        • Dr Jacques DELAUNAY
      • Nice cedex 3, Frankreich, 06202
        • CHU Nice, Hôpital Archet 1
      • Nîmes, Frankreich, 30029
        • CHU de Nîmes
      • Paris, Frankreich, 75010
        • Hôpital Saint Louis
      • Paris, Frankreich, 75013
        • Hopital La Pitie Salpetriere
      • Paris cedex 12, Frankreich, 75751
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris cedex 15, Frankreich, 75743
        • Hopital Necker Enfants Malades
      • Perpignan, Frankreich, 66000
        • Dr Laurence SANHES
      • Pessac, Frankreich, 33604
        • Dr Arnaud PIGNEUX
      • Pontoise Cedex, Frankreich, 95303
        • Centre Hospitalier René Dubos
      • Rennes, Frankreich, 35000
        • Marc BERNARD
      • Rouen, Frankreich, 76000
        • Dr Emilie LEMASLE
      • Saint Cloud, Frankreich, 92210
        • Centre Hospitalier René Huguenin
      • Saint-Priest-en-Jarez, Frankreich, 42270
        • Institut de Cancerologie de La Loire
      • Saint-Quentin, Frankreich, 02100
        • Dr Réda GARIDI
      • Toulouse, Frankreich, 31000
        • Dr Christian RECHER
      • Valenciennes, Frankreich, 59322
        • Centre Hospitalier de Valenciennes

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre bis 70 Jahre (ERWACHSENE, OLDER_ADULT)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  1. A. Patienten im Alter von 18 bis 55-60 Jahren: Kohorte A b. Patienten im Alter von 55-60 bis 70 Jahren: Kohorte B
  2. Unterschriebene Einverständniserklärung
  3. Akute myeloische Leukämie in erster vollständiger Remission
  4. Blutplättchen ≥ 100 Giga/l; Neutrophile ≥ 1 Giga/l
  5. Karyotyp mit mittlerem Risiko mit FLT3-ITD-aktivierender Mutante, die bei der Diagnose nachgewiesen wurde (Mutanten-FLT3/Wildtyp-Allelverhältnis höher als 10 %) (Anhang 16)
  6. Induktion mit intensiver Chemotherapie, dosisdichte sequenzielle Induktion oder 3 + 7-ähnliches Regime (Daunorubicin oder Idarubicin) für Kohorte A und Aufnahme in das ALFA-Backbone für Kohorte B.
  7. Pankreasfunktion im Normbereich
  8. AST oder ALT kleiner oder gleich dem 2,5-fachen oberen Normalbereich, Bilirubin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen oberen Normalbereich
  9. Serum-Kreatinin kleiner oder gleich dem 1,5-fachen des oberen Normalbereichs
  10. Zwei geplante Konsolidierungskurse mit hochdosiertem Cytarabin (HDAC, Kohorte A) oder mitteldosiertem Cytarabin (IDAC, Kohorte B).

Ausschlusskriterien:

  1. Akute Promyelozytenleukämie
  2. Transformation von myeloproliferativen oder myelodysplastischen Syndromen
  3. Bekannte Beteiligung des zentralen Nervensystems
  4. Unkontrollierte bakterielle, virale oder Pilzinfektion
  5. Andere aktive Malignität
  6. Frühere Episode einer Pankreatitis
  7. Hypertriglyzeridämie > 4,5 g/l
  8. Lipase > 1,5 x ULN, Amylase > 1,5 x ULN nicht im Zusammenhang mit Leukämie
  9. QTc > 470 ms (Bazett-Formel, siehe Anhang 1)

  10. Patienten mit hohem oder sehr hohem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit einem der folgenden f) Bewährte Herz-Kreislauf-Erkrankung

    • Herzerkrankung:

      • Herzinsuffizienz größer als Klasse II NYHA oder
      • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % oder
      • Instabile Angina pectoris (anginöse Symptome im Ruhezustand) oder
      • Neu auftretende Angina (begann innerhalb der letzten 3 Monate) oder
      • Myokardinfarkt, koronare/periphere Arterienerkrankung, dekompensierte Herzinsuffizienz, zerebrovaskulärer Unfall einschließlich transitorischer ischämischer Attacke innerhalb der letzten 12 Monate oder
      • Vorgeschichte von thrombotischen oder embolischen Ereignissen

    • Arrhythmien

      - Jede Vorgeschichte klinisch signifikanter Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern.

      g) Diabetes mellitus unbehandelt oder nicht mit Therapie äquilibriert h) Arterielle Hypertonie,

    • - Unkontrollierter Bluthochdruck, definiert als systolischer Blutdruck über 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck über 90 mmHg, trotz optimaler medizinischer Versorgung und optimaler Messung (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)

    • - Jegliche Vorgeschichte von Bluthochdruck mit

      • Hypertensive Enzephalopathie
      • Posteriore Leukoenzephalopathie
      • Aorten- oder Arteriendissektion i) Familiäre Dysplipidämie. j) Einnahme von Medikamenten, die bekanntermaßen mit Torsades de Pointes in Verbindung gebracht werden (siehe Anhang 11)

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: BEHANDLUNG
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: SINGLE_GROUP
  • Maskierung: KEINER

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Ponatinib-Arm
Dosiseskalationsarm _ 15, 30, 45 mg Ponatinib pro Tag. Jede Kohorte besteht aus 3 auswertbaren Patienten
Arzneimittel: Ponatinib und Cytarabin
Prospektive, nicht randomisierte, offene, multizentrische Phase-I-II-Studie mit Dosiseskalation; Es wird ein adaptives Bayessches logistisches Regressions-Dosis-Eskalationsmodell verwendet, das eine Eskalation mit Überdosierungskontrolle beinhaltet (Babb 1998, Tighiouart 2005). Jede Kohorte besteht aus 3 auswertbaren Patienten

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
dosislimitierende Toxizität (DLT) von Ponatinib während der Konsolidierung 1 mit HDAC oder IDAC
Zeitfenster: 12 Monate
Bewertung der Sicherheit erhöhter Ponatinib-Dosen in Kombination mit Cytarabin in hoher oder mittlerer Dosis bei Patienten mit AML FLT3-ITD in erster vollständiger Remission
12 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben
Zeitfenster: 5 Jahre
Bestimmung des krankheitsfreien Überlebens ab Erreichen der ersten vollständigen Remission
5 Jahre
Rückfallfreies Überleben
Zeitfenster: 5 Jahre
Bestimmung des Gesamtüberlebens ab Erreichen der ersten vollständigen Remission
5 Jahre
Ereignisfreies Überleben
Zeitfenster: 5 Jahre
Bestimmung des Gesamtüberlebens aus der Diagnose
5 Jahre
Minimale Resterkrankung basierend auf FLT3-ITD-Quantifizierung, WT1-Expression und/oder NPM1-Mutationsquantifizierung
Zeitfenster: 18 Monate
Untersuchung der minimalen Resterkrankung nach Induktions- und Konsolidierungskursen basierend auf der Quantifizierung des FLT3-ITD-Signals und/oder WT1, NPM, falls verfügbar
18 Monate
Zusammenhang zwischen minimaler Resterkrankung und Outcome
Zeitfenster: 18 Monate
Untersuchung der Beziehung zwischen minimaler Resterkrankung und Outcome
18 Monate
Um Ponatinib-Resistenzmechanismen zu untersuchen
Zeitfenster: 18 Monate
Zur Beurteilung der FLT3-ITD-Mutante vor und nach der Behandlung mit Ponatinib
18 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Versailles Hospital

Ermittler

  • Hauptermittler: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

1. Juli 2013

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. November 2020

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. November 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

2. August 2013

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

28. April 2015

Zuerst gepostet (Schätzen)

29. April 2015

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

10. August 2020

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

6. August 2020

Zuletzt verifiziert

1. August 2020

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 2013-000268-27

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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