Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Понатиниб для лечения острого миелогенного лейкоза FLT3-ITD (PONATINIB-AML)

6 августа 2020 г. обновлено: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Исследование фазы I-II для оценки безопасности и эффективности комбинации понатиниба с высокими или средними дозами цитарабина в качестве консолидирующей терапии для пациентов с цитогенетическим FLT3-ITD промежуточного риска ОМЛ i в первой полной ремиссии

Этот проект является частью совместной стратегии ALFA и GOELAM, направленной на улучшение выживаемости пациентов с впервые диагностированным острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) в возрасте 18-70 лет. Основой этой стратегии является оценка усиленной традиционной химиотерапии и таргетных препаратов в отдельных подгруппах риска заболевания у взрослых пациентов с непромиелоцитарным ОМЛ. Участие будет предложено практически всем взрослым пациентам во Франции в возрасте от 18 до 70 лет с диагнозом ОМЛ.

Генетические изменения FLT3 включают соматические точечные мутации FLT3 во втором домене тирозинкиназы и внутренние дупликации околомембранного домена. Это изменение обозначается как FLT3-ITD. Мутация FLT3-ITD обнаруживается примерно у 30% пациентов с цитогенетически нормальным ОМЛ. Сообщалось, что пациенты с генотипом FLT3-ITD имели плохой исход при лечении традиционной химиотерапией с расчетной 4-летней безрецидивной выживаемостью 25% (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). Совсем недавно прогностическая значимость FLT3-ITD была изучена в контексте комплексного генетического профилирования. Это подтвердило генетическую сложность ОМЛ, а также то, что FLT3-ITD был связан со снижением общей выживаемости при ОМЛ промежуточного риска. Многофакторный анализ нескольких генетических изменений показал, что FLT3-ITD был основным предиктором исхода пациента. Мутации FLT3-ITD были разделены на 3 категории: 1) FLT3-ITD с мутациями +8, TET2, DNMT3A или MLL-PTD (3-летняя ОВ 14,5%); 2) FLT3-ITD с CEBPA дикого типа, TET2, DNMT3 и MLL-PTD (3-летняя ОВ 35,2%) и 3) FLT3-ITD с мутациями CEBPA (3-летняя ОВ 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). Однако FLT3-ITD не был предиктором ответа на индукционную терапию, что позволяло проводить таргетную терапию после индукционного курса.

Несколько ингибиторов FLT3 были оценены или в настоящее время проходят испытания в условиях рецидивирующего ОМЛ. В большинстве испытаний на сегодняшний день пациенты подходили только при наличии мутации FLT3-ITD. Неутешительные результаты были получены с ингибиторами FLT3 первого поколения, включая лестауртиниб (CEP-701), мидостаурин (PKC-412) и сорафениб. Ингибиторы FLT3 второго поколения, такие как квизартиниб (AC220), в настоящее время находятся на стадии изучения с обнадеживающими результатами. Однако гематологическая токсичность AC220, вероятно, будет представлять собой серьезное ограничение при оценке AC220 в сочетании со стандартной или высокодозной химиотерапией.

Понатиниб (AP24534) представляет собой ингибитор тирозинкиназы третьего поколения, нацеленный на домен тирозинкиназы BCR-ABL. Понатиниб был рационально разработан с обширной сетью оптимизированных молекулярных контактов и тройных связей для компенсации мутации T315I, основной причины резистентности к ингибиторам тирозинкиназы при хроническом хроническом миелогенном лейкозе (ХМЛ) и в поздней фазе. Понатиниб также ингибирует SRC (IC50: 5,4 нМ) и членов семейств рецепторных тирозинкиназ VEGFR, FGFR и PDGFR (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Несмотря на низкую активность в отношении FLT3, основанную на значении IC50 (IC50 для FLT3: 12,6 нМ по сравнению с IC50 для BCR: 0,37 нМ), недавно сообщалось, что понатиниб обладает значительной клеточной активностью в отношении клеточной линии MV4-11, содержащей мутацию, активирующую FLT3-ITD. . Индуцированный понатинибом апоптоз был максимальным при 10 нМ in vitro, а однократная доза 5 и 10 мг/кг оказывала сильный ингибирующий эффект in vivo у мышей, несущих ксенотрансплантаты MV4-11. Первичные бластные клетки от 4 FLT3-ITD пациентов с ОМЛ также были протестированы, и понатиниб снизил их жизнеспособность (IC50: 4 нМ), в то время как на FLT3-ITD-отрицательных бластных клетках не было обнаружено никакой активности (Gozgit JM et al. Мол Рак Тер 2011).

Предварительные данные клинического исследования фазы I показали, что понатиниб в дозе 15 мг был связан с Cmax 51,1 нМ. Cmax увеличилась до 111 нМ и 149 нМ в когортах 30 мг и 45 мг соответственно. Минимальные концентрации составляли 55,3 нМ и 61,9 нМ для доз 30 мг и 45 мг соответственно (брошюра клинического исследователя Ariad, версия 3). Результаты продолжающегося исследования фазы II у пациентов с ХМЛ позволяют предположить, что профиль гематологической токсичности понатиниба сравним с профилем нилотиниба или дазатиниба, оба из которых успешно сочетаются с традиционной химиотерапией.

Таким образом, исследователи стремятся комбинировать понатиниб с цитарабином у пациентов с ОМЛ FLT3-ITD в первой полной ремиссии.

Обзор исследования

Статус

Активный, не рекрутирующий

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

49

Фаза

  • Фаза 2
  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Франция
      • Aix-en-Provence, Франция, 13600
        • Dr Abdelaziz CHAIB
      • Amiens, Франция, 80054
        • CHU Amiens
      • Angers, Франция, 49033
        • CHU d'Angers
      • Argenteuil, Франция, 95107
        • Hôpital Victor Dupouy
      • Bayonne, Франция, 64100
        • Dr Edouard RANDIAMALALA
      • Besançon, Франция, 25030
        • CHU de Besançon
      • Bobigny, Франция, 93000
        • Dr Thorsten BRAUN
      • Boulogne Sur Mer cedex, Франция, 62321
        • CHU Boulogne sur Mer
      • Caen Cedex, Франция, 14033
        • CHR Clemenceau
      • Clamart, Франция, 92141
        • Hopital D'Instruction Des Armees Percy
      • Corbeil-essonnes, Франция, 91100
        • Dr Stéphanie HAÏAT
      • Créteil, Франция, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, Франция, 21079
        • CHU de Dijon
      • Le Chesnay cedex, Франция, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles
      • Lille cedex, Франция, 59037
        • Hopital Claude Huriez
      • Limoges cedex, Франция, 87042
        • CHRU Dupuytren
      • Lyon cedex 03, Франция, 69437
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, Франция, 13000
        • Dr Regis COSTELLO
      • Meaux, Франция, 77104
        • Centre Hospitalier de Meaux
      • Mulhouse, Франция, 68000
        • Dr Mario OJEDA-URIBE
      • Nantes, Франция, 44000
        • Dr Jacques DELAUNAY
      • Nice cedex 3, Франция, 06202
        • CHU Nice, Hôpital Archet 1
      • Nîmes, Франция, 30029
        • CHU de Nîmes
      • Paris, Франция, 75010
        • Hôpital Saint Louis
      • Paris, Франция, 75013
        • Hopital La Pitie Salpetriere
      • Paris cedex 12, Франция, 75751
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris cedex 15, Франция, 75743
        • Hopital Necker Enfants Malades
      • Perpignan, Франция, 66000
        • Dr Laurence SANHES
      • Pessac, Франция, 33604
        • Dr Arnaud PIGNEUX
      • Pontoise Cedex, Франция, 95303
        • Centre Hospitalier René Dubos
      • Rennes, Франция, 35000
        • Marc BERNARD
      • Rouen, Франция, 76000
        • Dr Emilie LEMASLE
      • Saint Cloud, Франция, 92210
        • Centre Hospitalier René Huguenin
      • Saint-Priest-en-Jarez, Франция, 42270
        • Institut de Cancerologie de La Loire
      • Saint-Quentin, Франция, 02100
        • Dr Réda GARIDI
      • Toulouse, Франция, 31000
        • Dr Christian RECHER
      • Valenciennes, Франция, 59322
        • Centre Hospitalier de Valenciennes

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  1. а. Пациенты в возрасте от 18 до 55-60 лет: Когорта А b. Пациенты в возрасте от 55-60 до 70 лет: когорта B
  2. Подписанное информированное согласие
  3. Острый миелоидный лейкоз в первой полной ремиссии
  4. Тромбоциты ≥ 100 Гига/л; Нейтрофилы ≥ 1 Гига/л
  5. Кариотип промежуточного риска с активирующим мутантом FLT3-ITD, обнаруженным при постановке диагноза (соотношение аллелей мутантного FLT3/дикого типа выше 10%) (приложение 16)
  6. Индукция интенсивной химиотерапией, последовательная индукция с плотной дозой или 3 + 7-подобный режим (даунорубицин или идарубицин) для когорты А и включение в основу ALFA для когорты В.
  7. Функции поджелудочной железы в пределах нормы
  8. АСТ или АЛТ меньше или в 2,5 раза выше нормы, билирубин меньше или равен 1,5 раза выше нормы
  9. Креатинин сыворотки меньше или равен 1,5 раза выше нормы
  10. Два запланированных курса консолидации с высокими дозами цитарабина (HDAC, когорта A) или цитарабином в средних дозах (IDAC, когорта B).

Критерий исключения:

  1. Острый промиелоцитарный лейкоз
  2. Трансформация миелопролиферативных или миелодиспластических синдромов
  3. Известное поражение центральной нервной системы
  4. Неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция
  5. Другое активное злокачественное новообразование
  6. Предыдущий эпизод панкреатита
  7. Гипертриглицеридемия > 4,5 г/л
  8. Липаза > 1,5 × ВГН, амилаза > 1,5 × ВГН, не связанная с лейкемией
  9. QTc > 470 мс (формула Базетта, см. Приложение 1)

  10. Пациенты с высоким или очень высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний с любым из следующих f) Установленное сердечно-сосудистое заболевание

    • Сердечно-сосудистые заболевания:

      • Застойная сердечная недостаточность более II класса по NYHA или
      • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50% или
      • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое) или
      • Новое начало стенокардии (начавшееся в течение последних 3 месяцев) или
      • Инфаркт миокарда, заболевание коронарных/периферических артерий, застойная сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку в течение последних 12 месяцев или
      • История тромботических или эмболических событий

    • Аритмии

      - Любая история клинически значимых сердечных аритмий, требующих антиаритмической терапии.

      g) сахарный диабет без лечения или не уравновешенный терапией h) артериальная гипертензия,

    • - Неконтролируемая гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление выше 140 мм рт.ст. или диастолическое давление выше 90 мм рт.ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение и оптимальные измерения (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)

    • - Любая история гипертонии с

      • Гипертоническая энцефалопатия
      • Задняя лейкоэнцефалопатия
      • Расслоение аорты или артерии i) Семейная дислипидемия. j) Прием лекарств, которые, как известно, связаны с Torsades de Pointes (см. Приложение 11)

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: Нет данных
  • Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
  • Маскировка: НИКТО

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Понатиниб рука
Группа повышения дозы _ 15, 30, 45 мг понатиниба в день. Каждая группа будет состоять из 3 поддающихся оценке пациентов.
Лекарство: Понатиниб и Цитарабин
Проспективное, нерандомизированное, открытое, многоцентровое исследование фазы I-II с повышением дозы; будет использоваться адаптивная байесовская логистическая регрессионная модель повышения дозы, включающая эскалацию с контролем передозировки (Babb 1998, Tighiouart 2005). Каждая группа будет состоять из 3 поддающихся оценке пациентов.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
дозолимитирующая токсичность (DLT) понатиниба во время консолидации 1 с HDAC или IDAC
Временное ограничение: 12 месяцев
оценить безопасность повышенных доз понатиниба в комбинации с высокими или средними дозами цитарабина у пациентов с ОМЛ FLT3-ITD в первой полной ремиссии
12 месяцев

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Общая выживаемость
Временное ограничение: 5 лет
Определить безрецидивную выживаемость с момента достижения первой полной ремиссии.
5 лет
Безрецидивная выживаемость
Временное ограничение: 5 лет
Определить общую выживаемость после достижения первой полной ремиссии.
5 лет
Бессобытийное выживание
Временное ограничение: 5 лет
Для определения общей выживаемости на основании диагноза
5 лет
Минимальная остаточная болезнь на основе количественного определения FLT3-ITD, экспрессии WT1 и/или количественного определения мутации NPM1
Временное ограничение: 18 месяцев
Изучить минимальную остаточную болезнь после курсов индукции и консолидации на основе количественного определения сигнала FLT3-ITD и/или WT1, NPM, если доступно
18 месяцев
взаимосвязь между минимальной остаточной болезнью и исходом
Временное ограничение: 18 месяцев
Изучить взаимосвязь между минимальной остаточной болезнью и исходом
18 месяцев
Изучить механизмы резистентности к понатинибу
Временное ограничение: 18 месяцев
Для оценки мутанта FLT3-ITD до и после лечения понатинибом
18 месяцев

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Versailles Hospital

Следователи

  • Главный следователь: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

1 июля 2013 г.

Первичное завершение (Ожидаемый)

1 ноября 2020 г.

Завершение исследования (Ожидаемый)

1 ноября 2023 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

2 августа 2013 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

28 апреля 2015 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

29 апреля 2015 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

10 августа 2020 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

6 августа 2020 г.

Последняя проверка

1 августа 2020 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 2013-000268-27

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Клинические исследования Понатиниб и Цитарабин

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Benin

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться