Ponatinib FLT3-ITD akut mielogén leukémia kezelésére (PONATINIB-AML)

Ez a projekt egy közös ALFA és GOELAM stratégia része, amelynek célja, hogy javítsa az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémiában (AML) szenvedő, 18-70 éves betegek túlélését. Ennek a stratégiának az alapja az intenzívebb hagyományos kemoterápia és a célzott gyógyszerek értékelése a nem promielocitásos AML-ben szenvedő felnőtt betegek kiválasztott betegség-kockázati alcsoportjaiban. A részvételt szinte minden franciaországi felnőtt, 18-70 éves, AML-vel diagnosztizált betegnek javasolják.

Az FLT3 genetikai elváltozásai közé tartoznak az FLT3 szomatikus pontmutációi a második tirozin kináz doménben és a juxta-membrán domén belső megkettőződései. Ezt a módosítást FLT3-ITD-nek nevezik. Az FLT3-ITD mutáció a citogenetikailag normális AML-ben szenvedő betegek körülbelül 30%-ában található meg. Beszámoltak arról, hogy az FLT3-ITD genotípusú betegek hagyományos kemoterápiával kezelve rossz eredményt értek el, és a becsült 4 éves relapszusmentes túlélés 25% volt (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). Újabban az FLT3-ITD prognosztikai jelentőségét az integrált genetikai profilalkotás összefüggésében tanulmányozták. Ez megerősítette az AML genetikai összetettségét, és azt is, hogy az FLT3-ITD a közepes kockázatú AML-ben csökkent általános túléléshez kapcsolódik. Számos genetikai elváltozás többváltozós elemzése kimutatta, hogy az FLT3-ITD volt a beteg kimenetelének elsődleges előrejelzője. Az FLT3-ITD mutációkat 3 kategóriába sorolták: 1) FLT3-ITD +8, TET2, DNMT3A vagy MLL-PTD mutációkkal (3 éves OS 14,5%); 2) FLT3-ITD vad típusú CEBPA-val, TET2-vel, DNMT3-mal és MLL-PTD-vel (3 éves OS 35,2%) és 3) FLT3-ITD CEBPA mutációkkal (3 éves OS 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). Az FLT3-ITD azonban nem volt előrejelzője az indukciós terápiára adott válasznak, lehetővé téve a célzott terápiák bevezetését az indukciós kúra után.

Számos FLT3-inhibitort értékeltek vagy jelenleg tesztelnek a kiújuló AML hátterében. A legtöbb eddigi vizsgálatban a betegek csak akkor voltak alkalmasak, ha az FLT3-ITD mutáció jelen volt. Kiábrándító eredményekről számoltak be az első generációs FLT3-gátlók, köztük a lestaurtinib (CEP-701), a midostaurin (PKC-412) és a sorafenib esetében. A második generációs FLT3-inhibitorok, például a quizartinib (AC220) vizsgálata jelenleg ígéretes eredményekkel jár. Az AC220 hematológiai toxicitása azonban valószínűleg jelentős korlátot jelent az AC220 standard vagy nagy dózisú kemoterápiával kombinált értékelésében.

A ponatinib (AP24534) egy harmadik generációs tirozin kináz inhibitor, amely a BCR-ABL tirozin kináz domént célozza meg. A ponatinibet racionálisan tervezték optimalizált molekuláris kontaktusok és hármas kötések kiterjedt hálózatával, hogy alkalmazkodjon a T315I mutációhoz, amely a tirozin-kináz inhibitorokkal szembeni rezisztencia fő oka krónikus és előrehaladott fázisú krónikus mielogén leukémiában (CML). A ponatinib gátolja az SRC-t (IC50: 5,4 nM) és a receptor tirozin-kinázok VEGFR, FGFR és PDGFR családjának tagjait is (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Annak ellenére, hogy az IC50-érték alapján (FLT3 IC50: 12,6 nM a BCR IC50-hez képest: 0,37 nM) alacsony az FLT3 elleni aktivitása, a ponatinibről nemrégiben jelentették, hogy jelentős sejtaktivitást mutat az MV4-11 sejtvonal ellen, amely FLT3-ITD-t aktiváló mutációt tartalmaz. . A ponatinib által kiváltott apoptózis in vitro 10 nM-nál volt a maximális, és egyszeri 5 és 10 mg/kg dózis erős gátló hatást fejtett ki in vivo MV4-11 xenograftot hordozó egerekben. 4 FLT3-ITD AML-beteg primer blast sejtjeit is tesztelték, és a ponatinib csökkentette életképességüket (IC50: 4 nM), míg az FLT3-ITD-negatív blasztsejteken nem mutattak ki aktivitást (Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011).

Az I. fázisú klinikai vizsgálat előzetes adatai azt mutatták, hogy 15 mg ponatinib 51,1 nM Cmax-értékkel társult. A Cmax 111 nM-ra, illetve 149 nM-ra emelkedett a 30 mg-os, illetve 45 mg-os kohorszokban. A minimális koncentrációk 55,3 nM és 61,9 nM voltak a 30 mg-os és 45 mg-os dózisok esetében (Ariad klinikai vizsgálói brosúra, 3. verzió). A folyamatban lévő, CML-ben szenvedő betegeken végzett II. fázisú vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy a ponatinib hematológiai toxicitási profilja hasonló a nilotinibhez vagy a dasatinibhez, amelyeket sikeresen kombináltak a hagyományos kemoterápiával.

A kutatók ezért arra törekednek, hogy a ponatinibet a citarabinnal kombinálják FLT3-ITD AML-betegeknél az első teljes remisszióban.