Ponatinib FLT3-ITD akut mielogén leukémia kezelésére (PONATINIB-AML)
Fázisú vizsgálat a ponatinib és a nagy vagy közepes dózisú citarabin kombinációjának biztonságosságának és hatékonyságának felmérésére közepes kockázatú citogenetikai FLT3-ITD AML iIn első teljes remisszióban szenvedő betegek konszolidációs terápiájaként
Ez a projekt egy közös ALFA és GOELAM stratégia része, amelynek célja, hogy javítsa az újonnan diagnosztizált akut myeloid leukémiában (AML) szenvedő, 18-70 éves betegek túlélését. Ennek a stratégiának az alapja az intenzívebb hagyományos kemoterápia és a célzott gyógyszerek értékelése a nem promielocitásos AML-ben szenvedő felnőtt betegek kiválasztott betegség-kockázati alcsoportjaiban. A részvételt szinte minden franciaországi felnőtt, 18-70 éves, AML-vel diagnosztizált betegnek javasolják.
Az FLT3 genetikai elváltozásai közé tartoznak az FLT3 szomatikus pontmutációi a második tirozin kináz doménben és a juxta-membrán domén belső megkettőződései. Ezt a módosítást FLT3-ITD-nek nevezik. Az FLT3-ITD mutáció a citogenetikailag normális AML-ben szenvedő betegek körülbelül 30%-ában található meg. Beszámoltak arról, hogy az FLT3-ITD genotípusú betegek hagyományos kemoterápiával kezelve rossz eredményt értek el, és a becsült 4 éves relapszusmentes túlélés 25% volt (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). Újabban az FLT3-ITD prognosztikai jelentőségét az integrált genetikai profilalkotás összefüggésében tanulmányozták. Ez megerősítette az AML genetikai összetettségét, és azt is, hogy az FLT3-ITD a közepes kockázatú AML-ben csökkent általános túléléshez kapcsolódik. Számos genetikai elváltozás többváltozós elemzése kimutatta, hogy az FLT3-ITD volt a beteg kimenetelének elsődleges előrejelzője. Az FLT3-ITD mutációkat 3 kategóriába sorolták: 1) FLT3-ITD +8, TET2, DNMT3A vagy MLL-PTD mutációkkal (3 éves OS 14,5%); 2) FLT3-ITD vad típusú CEBPA-val, TET2-vel, DNMT3-mal és MLL-PTD-vel (3 éves OS 35,2%) és 3) FLT3-ITD CEBPA mutációkkal (3 éves OS 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). Az FLT3-ITD azonban nem volt előrejelzője az indukciós terápiára adott válasznak, lehetővé téve a célzott terápiák bevezetését az indukciós kúra után.
Számos FLT3-inhibitort értékeltek vagy jelenleg tesztelnek a kiújuló AML hátterében. A legtöbb eddigi vizsgálatban a betegek csak akkor voltak alkalmasak, ha az FLT3-ITD mutáció jelen volt. Kiábrándító eredményekről számoltak be az első generációs FLT3-gátlók, köztük a lestaurtinib (CEP-701), a midostaurin (PKC-412) és a sorafenib esetében. A második generációs FLT3-inhibitorok, például a quizartinib (AC220) vizsgálata jelenleg ígéretes eredményekkel jár. Az AC220 hematológiai toxicitása azonban valószínűleg jelentős korlátot jelent az AC220 standard vagy nagy dózisú kemoterápiával kombinált értékelésében.
A ponatinib (AP24534) egy harmadik generációs tirozin kináz inhibitor, amely a BCR-ABL tirozin kináz domént célozza meg. A ponatinibet racionálisan tervezték optimalizált molekuláris kontaktusok és hármas kötések kiterjedt hálózatával, hogy alkalmazkodjon a T315I mutációhoz, amely a tirozin-kináz inhibitorokkal szembeni rezisztencia fő oka krónikus és előrehaladott fázisú krónikus mielogén leukémiában (CML). A ponatinib gátolja az SRC-t (IC50: 5,4 nM) és a receptor tirozin-kinázok VEGFR, FGFR és PDGFR családjának tagjait is (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Annak ellenére, hogy az IC50-érték alapján (FLT3 IC50: 12,6 nM a BCR IC50-hez képest: 0,37 nM) alacsony az FLT3 elleni aktivitása, a ponatinibről nemrégiben jelentették, hogy jelentős sejtaktivitást mutat az MV4-11 sejtvonal ellen, amely FLT3-ITD-t aktiváló mutációt tartalmaz. . A ponatinib által kiváltott apoptózis in vitro 10 nM-nál volt a maximális, és egyszeri 5 és 10 mg/kg dózis erős gátló hatást fejtett ki in vivo MV4-11 xenograftot hordozó egerekben. 4 FLT3-ITD AML-beteg primer blast sejtjeit is tesztelték, és a ponatinib csökkentette életképességüket (IC50: 4 nM), míg az FLT3-ITD-negatív blasztsejteken nem mutattak ki aktivitást (Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011).
Az I. fázisú klinikai vizsgálat előzetes adatai azt mutatták, hogy 15 mg ponatinib 51,1 nM Cmax-értékkel társult. A Cmax 111 nM-ra, illetve 149 nM-ra emelkedett a 30 mg-os, illetve 45 mg-os kohorszokban. A minimális koncentrációk 55,3 nM és 61,9 nM voltak a 30 mg-os és 45 mg-os dózisok esetében (Ariad klinikai vizsgálói brosúra, 3. verzió). A folyamatban lévő, CML-ben szenvedő betegeken végzett II. fázisú vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy a ponatinib hematológiai toxicitási profilja hasonló a nilotinibhez vagy a dasatinibhez, amelyeket sikeresen kombináltak a hagyományos kemoterápiával.
A kutatók ezért arra törekednek, hogy a ponatinibet a citarabinnal kombinálják FLT3-ITD AML-betegeknél az első teljes remisszióban.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Tanulmány típusa
Beiratkozás (Tényleges)
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
-
Aix-en-Provence, Franciaország, 13600
- Dr Abdelaziz CHAIB
-
Amiens, Franciaország, 80054
- Chu Amiens
-
Angers, Franciaország, 49033
- CHU d'Angers
-
Argenteuil, Franciaország, 95107
- Hôpital VICTOR DUPOUY
-
Bayonne, Franciaország, 64100
- Dr Edouard RANDIAMALALA
-
Besançon, Franciaország, 25030
- CHU de Besançon
-
Bobigny, Franciaország, 93000
- Dr Thorsten BRAUN
-
Boulogne-sur-Mer, Franciaország, 62321
- CHU Boulogne sur Mer
-
Caen, Franciaország, 14033
- Chr Clemenceau
-
Clamart, Franciaország, 92141
- Hôpital d'Instruction des Armées Percy
-
Corbeil-Essonnes, Franciaország, 91100
- Dr Stéphanie HAÏAT
-
Créteil, Franciaország, 94010
- Hôpital Henri Mondor
-
Dijon, Franciaország, 21079
- CHU de Dijon
-
Le Chesnay, Franciaország, 78157
- Centre Hospitalier de Versailles
-
Lille, Franciaország, 59037
- Hôpital Claude Huriez
-
Limoges, Franciaország, 87042
- CHRU Dupuytren
-
Lyon, Franciaország, 69437
- Hôpital Edouard Herriot
-
Marseille, Franciaország, 13000
- Dr Regis COSTELLO
-
Meaux, Franciaország, 77104
- Centre Hospitalier de Meaux
-
Mulhouse, Franciaország, 68000
- Dr Mario OJEDA-URIBE
-
Nantes, Franciaország, 44000
- Dr Jacques DELAUNAY
-
Nice, Franciaország, 06202
- CHU Nice, Hôpital Archet 1
-
Nîmes, Franciaország, 30029
- Chu de Nimes
-
Paris, Franciaország, 75010
- Hopital Saint Louis
-
Paris, Franciaország, 75013
- Hopital La Pitie Salpetriere
-
Paris, Franciaország, 75743
- Hôpital Necker Enfants Malades
-
Paris, Franciaország, 75751
- Hôpital Saint Antoine
-
Perpignan, Franciaország, 66000
- Dr Laurence SANHES
-
Pessac, Franciaország, 33604
- Dr Arnaud PIGNEUX
-
Pontoise, Franciaország, 95303
- Centre Hospitalier Rene Dubos
-
Rennes, Franciaország, 35000
- Marc BERNARD
-
Rouen, Franciaország, 76000
- Dr Emilie LEMASLE
-
Saint-Cloud, Franciaország, 92210
- Centre Hospitalier René Huguenin
-
Saint-Priest-en-Jarez, Franciaország, 42270
- Institut de Cancerologie de La Loire
-
Saint-Quentin, Franciaország, 02100
- Dr Réda GARIDI
-
Toulouse, Franciaország, 31000
- Dr Christian RECHER
-
Valenciennes, Franciaország, 59322
- Centre Hospitalier de Valenciennes
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Leírás
Bevételi kritériumok:
- a. 18 és 55-60 év közötti betegek: A kohorsz b. 55-60 és 70 év közötti betegek: B kohorsz
- Aláírt, tájékozott beleegyezés
- Akut myeloid leukémia az első teljes remisszióban
- Vérlemezkék ≥ 100 Giga/l; Neutrophilek ≥ 1 Giga/l
- Közepes kockázatú kariotípus FLT3-ITD-t aktiváló mutánssal a diagnózis során (a mutáns FLT3/vad típusú allél arány magasabb, mint 10%) (16. függelék)
- Indukció intenzív kemoterápiával, dózissűrű szekvenciális indukció vagy 3 + 7-szerű kezelési rend (daunorubicin vagy idarubicin) az A kohorsz esetében, és beillesztés az ALFA gerincébe a B kohorsz esetében.
- A hasnyálmirigy működése a normál tartományon belül
- Az AST vagy az ALT a normál tartomány felső tartományának 2,5-szöröse vagy egyenlő, a bilirubin a normál tartomány felső tartományának 1,5-szerese vagy egyenlő
- A szérum kreatininszintje a normál tartomány felső részének 1,5-szerese, vagy azzal egyenlő
- Két tervezett konszolidációs kúra nagy dózisú citarabinnal (HDAC, A kohorsz) vagy közepes dózisú citarabinnal (IDAC, B kohorsz).
Kizárási kritériumok:
- Akut promielocitás leukémia
- Mieloproliferatív vagy myelodysplasiás szindrómák átalakulása
- Ismert központi idegrendszeri érintettség
- Kontrollálatlan bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzés
- Egyéb aktív rosszindulatú daganatok
- A hasnyálmirigy-gyulladás korábbi epizódja
- Hipertrigliceridémia > 4,5 g/l
- Lipáz > 1,5 × ULN, amiláz > 1,5 × ULN, nem kapcsolódik a leukémiához
- QTc > 470 ms (Bazett-képlet, lásd az 1. függeléket)
A szív- és érrendszeri megbetegedések magas vagy nagyon magas kockázatának kitett betegek, akiknél a következők bármelyike van: f) megállapított szív- és érrendszeri betegség
Szívbetegség:
- II. osztályúnál nagyobb pangásos szívelégtelenség NYHA ill
- Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50% ill
- Instabil angina (anginás tünetek nyugalmi állapotban) ill
- Újonnan fellépő angina (az elmúlt 3 hónapban kezdődött) ill
- Szívinfarktus, koszorúér-/perifériás artéria-betegség, pangásos szívelégtelenség, cerebrovascularis baleset, beleértve a tranziens ischaemiás rohamot az elmúlt 12 hónapban vagy
- Tromboliás vagy embóliás események története
Szívritmuszavarok
- Bármilyen klinikailag jelentős szívritmuszavar az anamnézisben, amely antiaritmiás kezelést igényel.
g) Kezeletlen vagy terápiával nem kiegyensúlyozott diabetes mellitus h) artériás magas vérnyomás,
- - Kontrollálatlan hipertónia 140 Hgmm-nél nagyobb szisztolés vérnyomás vagy 90 Hgmm-nél nagyobb diasztolés vérnyomás, az optimális orvosi kezelés és az optimális mérés ellenére (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)
- Bármilyen anamnézisben szereplő magas vérnyomás
- Hipertóniás encephalopathia
- Posterior leukoencephalopathia
- Aorta vagy artéria disszekció i) Családi diszplipidemia. j) Olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy Torsades de Pointes-hoz társulnak (lásd a 11. függeléket)
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: Ponatinib kar
dózis-eszkaláció Kar _ 15, 30, 45 mg ponatinib naponta.
Minden kohorsz 3 értékelhető betegből áll
|
Prospektív, nem randomizált, nyílt, többközpontú, dóziseszkalációs fázisú I-II vizsgálat; adaptív Bayes logisztikus regressziós dózis-eszkalációs modellt alkalmazunk, amely magában foglalja az eszkalációt a túladagolás szabályozásával (Babb 1998, Tighiouart 2005).
Minden kohorsz 3 értékelhető betegből áll
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
a ponatinib dóziskorlátozó toxicitása (DLT) az 1. HDAC vagy IDAC konszolidáció során
Időkeret: 12 hónap
|
értékelje a megnövelt dózisú ponatinib és a nagy vagy közepes dózisú citarabin kombinációjának biztonságosságát AML FLT3-ITD betegeknél az első teljes remisszióban
|
12 hónap
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
Általános túlélés
Időkeret: 5 év
|
A betegségtől mentes túlélés meghatározása az első teljes remisszió elérésétől kezdve
|
5 év
|
|
Relapszusmentes túlélés
Időkeret: 5 év
|
A teljes túlélés meghatározása az első teljes remisszió elérése után
|
5 év
|
|
Eseménymentes túlélés
Időkeret: 5 év
|
A diagnózis alapján a teljes túlélés meghatározása
|
5 év
|
|
Minimális reziduális betegség az FLT3-ITD mennyiségi meghatározásán, a WT1 expresszión és/vagy az NPM1 mutáció számszerűsítésén alapul
Időkeret: 18 hónap
|
Az indukciós és konszolidációs kurzusok utáni minimális reziduális betegség tanulmányozása az FLT3-ITD jel és/vagy a WT1, az NPM számszerűsítése alapján, ha rendelkezésre áll
|
18 hónap
|
|
kapcsolat a minimális maradék betegség és a kimenetel között
Időkeret: 18 hónap
|
A minimális reziduális betegség és a kimenetel közötti kapcsolat tanulmányozása
|
18 hónap
|
|
A ponatinib rezisztencia mechanizmusainak tanulmányozása
Időkeret: 18 hónap
|
Az FLT3-ITD mutáns értékelése ponatinib-kezelés előtt és után
|
18 hónap
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Nyomozók
- Kutatásvezető: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
Elsődleges befejezés (Tényleges)
A tanulmány befejezése (Tényleges)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (Becsült)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Tényleges)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 2013-000268-27
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .