Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Ponatinib til FLT3-ITD Akut Myelogen Leukæmi (PONATINIB-AML)

6. august 2020 opdateret af: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Et fase I-II-studie for at vurdere sikkerheden og effektiviteten af ​​kombinationen af ​​Ponatinib med høj- eller mellemdosiscytarabin som konsolideringsterapi til patienter med middelrisiko cytogenetisk FLT3-ITD AML i første fuldstændige remission

Dette projekt er en del af en fælles ALFA- og GOELAM-strategi, der sigter mod at forbedre overlevelsen for patienter med nydiagnosticeret akut myeloid leukæmi (AML) i alderen 18-70 år. Grundlaget for denne strategi er at evaluere intensiveret konventionel kemoterapi og målrettede lægemidler i udvalgte sygdomsrisikoundergrupper af voksne patienter med ikke-promyelocytisk AML. Deltagelse vil blive foreslået til næsten alle voksne patienter i Frankrig i alderen 18-70 år og diagnosticeret med AML.

FLT3 genetiske ændringer inkluderer FLT3 somatiske punktmutationer inden for det andet tyrosinkinasedomæne og interne duplikationer af juxta-membrandomænet. Denne ændring omtales som FLT3-ITD. FLT3-ITD-mutationen findes hos omkring 30 % af patienter med cytogenetisk normal AML. Patienter med FLT3-ITD genotypen er blevet rapporteret at have et dårligt resultat, når de behandles med konventionel kemoterapi med en estimeret 4-års tilbagefaldsfri overlevelse på 25% (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). For nylig er den prognostiske relevans af FLT3-ITD blevet undersøgt i sammenhæng med integreret genetisk profilering. Dette bekræftede den genetiske kompleksitet af AML og også, at FLT3-ITD var forbundet med reduceret samlet overlevelse i AML med mellemrisiko. En multivariat analyse af flere genetiske ændringer afslørede, at FLT3-ITD var den primære prædiktor for patientens udfald. FLT3-ITD mutationer blev klassificeret i 3 kategorier: 1) FLT3-ITD med +8, TET2, DNMT3A eller MLL-PTD mutationer (3-årig OS 14,5%); 2) FLT3-ITD med vildtype CEBPA, TET2, DNMT3 og MLL-PTD (3-årig OS 35,2%) og 3) FLT3-ITD med CEBPA-mutationer (3-årig OS 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). FLT3-ITD var imidlertid ikke en prædiktor for respons på induktionsterapi, hvilket tillod introduktionen af ​​målrettede terapier efter induktionsforløbet.

Adskillige FLT3-hæmmere er blevet evalueret eller er i øjeblikket ved at blive testet i forbindelse med recidiverende AML. I de fleste forsøg til dato var patienterne kun kvalificerede, hvis FLT3-ITD-mutationen var til stede. Skuffende resultater blev rapporteret med den første generation af FLT3-hæmmere, inklusive lestaurtinib (CEP-701), midostaurin (PKC-412) og sorafenib. Anden generation af FLT3-hæmmere såsom quizartinib (AC220) er i øjeblikket under undersøgelse med lovende resultater. Imidlertid vil den hæmatologiske toksicitet af AC220 sandsynligvis udgøre en væsentlig begrænsning ved evaluering af AC220 kombineret med standard- eller højdosis kemoterapi.

Ponatinib (AP24534) er en tredje generation af tyrosinkinasehæmmere rettet mod BCR-ABL tyrosinkinasedomænet. Ponatinib blev rationelt designet med et omfattende netværk af optimerede molekylære kontakter og tredobbelte bindinger for at imødekomme T315I-mutationen, en væsentlig årsag til resistens over for tyrosinkinasehæmmere i kronisk og fremskreden fase kronisk myelogen leukæmi (CML). Ponatinib hæmmer også SRC (IC50: 5,4 nM) og medlemmer af VEGFR-, FGFR- og PDGFR-familierne af receptortyrosinkinaser (O'Hare T, Cancer Cell 2009). På trods af lav aktivitet mod FLT3 baseret på IC50-værdien (FLT3 IC50: 12,6 nM sammenlignet med BCR IC50: 0,37 nM), er ponatinib for nylig blevet rapporteret at have betydelig cellulær aktivitet mod MV4-11-cellelinjen, som rummer en FLT3-ITD-aktiverende mutation . Ponatinib-induceret apoptose var maksimal ved 10 nM in vitro, og en enkelt dosis på 5 og 10 mg/kg havde en stærk hæmmende effekt in vivo hos mus, der bar MV4-11 xenotransplantater. Primære blastceller fra 4 FLT3-ITD AML-patienter blev også testet, og ponatinib reducerede deres levedygtighed (IC50: 4 nM), hvorimod ingen aktivitet blev vist på FLT3-ITD-negative blastceller (Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011).

Foreløbige data fra det kliniske fase I-studie viste, at 15 mg ponatinib var forbundet med en Cmax på 51,1 nM. Cmax blev øget til 111 nM og 149 nM i henholdsvis 30 mg og 45 mg kohorterne. Lavkoncentrationerne var 55,3 nM og 61,9 nM for henholdsvis 30 mg og 45 mg doser (Ariad kliniske investigator's brochure, version 3). Resultater fra det igangværende fase II-forsøg med CML-patienter tyder på, at den hæmatologiske toksicitetsprofil for ponatinib er sammenlignelig med den for nilotinib eller dasatinib, som begge er blevet kombineret med konventionel kemoterapi.

Efterforskerne sigter således mod at kombinere ponatinib med cytarabin hos FLT3-ITD AML-patienter i første fuldstændige remission.

Studieoversigt

Status

Aktiv, ikke rekrutterende

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

49

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Frankrig
      • Aix-en-Provence, Frankrig, 13600
        • Dr Abdelaziz CHAIB
      • Amiens, Frankrig, 80054
        • CHU Amiens
      • Angers, Frankrig, 49033
        • CHU d'Angers
      • Argenteuil, Frankrig, 95107
        • Hôpital Victor Dupouy
      • Bayonne, Frankrig, 64100
        • Dr Edouard RANDIAMALALA
      • Besançon, Frankrig, 25030
        • CHU de Besançon
      • Bobigny, Frankrig, 93000
        • Dr Thorsten BRAUN
      • Boulogne Sur Mer cedex, Frankrig, 62321
        • CHU Boulogne sur Mer
      • Caen Cedex, Frankrig, 14033
        • CHR Clemenceau
      • Clamart, Frankrig, 92141
        • Hopital D'Instruction Des Armees Percy
      • Corbeil-essonnes, Frankrig, 91100
        • Dr Stéphanie HAÏAT
      • Créteil, Frankrig, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, Frankrig, 21079
        • CHU de Dijon
      • Le Chesnay cedex, Frankrig, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles
      • Lille cedex, Frankrig, 59037
        • Hopital Claude Huriez
      • Limoges cedex, Frankrig, 87042
        • CHRU Dupuytren
      • Lyon cedex 03, Frankrig, 69437
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, Frankrig, 13000
        • Dr Regis COSTELLO
      • Meaux, Frankrig, 77104
        • Centre Hospitalier de Meaux
      • Mulhouse, Frankrig, 68000
        • Dr Mario OJEDA-URIBE
      • Nantes, Frankrig, 44000
        • Dr Jacques DELAUNAY
      • Nice cedex 3, Frankrig, 06202
        • CHU Nice, Hôpital Archet 1
      • Nîmes, Frankrig, 30029
        • CHU de Nîmes
      • Paris, Frankrig, 75010
        • Hôpital Saint Louis
      • Paris, Frankrig, 75013
        • Hopital La Pitie Salpetriere
      • Paris cedex 12, Frankrig, 75751
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris cedex 15, Frankrig, 75743
        • Hopital Necker Enfants Malades
      • Perpignan, Frankrig, 66000
        • Dr Laurence SANHES
      • Pessac, Frankrig, 33604
        • Dr Arnaud PIGNEUX
      • Pontoise Cedex, Frankrig, 95303
        • Centre Hospitalier René Dubos
      • Rennes, Frankrig, 35000
        • Marc BERNARD
      • Rouen, Frankrig, 76000
        • Dr Emilie LEMASLE
      • Saint Cloud, Frankrig, 92210
        • Centre Hospitalier René Huguenin
      • Saint-Priest-en-Jarez, Frankrig, 42270
        • Institut de Cancerologie de La Loire
      • Saint-Quentin, Frankrig, 02100
        • Dr Réda GARIDI
      • Toulouse, Frankrig, 31000
        • Dr Christian RECHER
      • Valenciennes, Frankrig, 59322
        • Centre Hospitalier de Valenciennes

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

18 år til 70 år (VOKSEN, OLDER_ADULT)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Køn, der er berettiget til at studere

Alle

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  1. en. Patienter i alderen 18 til 55-60 år: Kohorte A b. Patienter i alderen 55-60 til 70 år: kohorte B
  2. Underskrevet informeret samtykke
  3. Akut myeloid leukæmi i første fuldstændige remission
  4. Blodplader ≥ 100 Giga/l; Neutrofiler ≥ 1 Giga/l
  5. Karyotype med mellemrisiko med FLT3-ITD aktiverende mutant påvist ved diagnose (mutant FLT3/vildtype allelforhold højere end 10%) (bilag 16)
  6. Induktion med intensiv kemoterapi, dosistæt sekventiel induktion eller 3 + 7-lignende regime (daunorubicin eller idarubicin) for kohorte A og inklusion i ALFA-rygraden for kohorte B.
  7. Bugspytkirtel fungerer inden for normalområdet
  8. AST eller ALT mindre eller lig med 2,5 gange øvre normalområde, bilirubin mindre eller lig med 1,5 gange øvre normalområde
  9. Serumkreatinin mindre eller lig med 1,5 gange øvre normalområde
  10. To planlagte konsolideringsforløb med højdosis cytarabin (HDAC, kohorte A) eller mellemdosis cytarabin (IDAC, kohorte B).

Ekskluderingskriterier:

  1. Akut promyelocytisk leukæmi
  2. Transformation af myeloproliferative eller myelodysplastiske syndromer
  3. Kendt involvering af centralnervesystemet
  4. Ukontrolleret bakteriel, viral eller svampeinfektion
  5. Anden aktiv malignitet
  6. Tidligere episode af pancreatitis
  7. Hypertriglyceridæmi > 4,5 g/L
  8. Lipase > 1,5 × ULN, amylase > 1,5 x ULN ikke relateret til leukæmi
  9. QTc > 470 ms (Bazett-formel, se bilag 1)

  10. Patienter med høj eller meget høj risiko for hjerte-kar-sygdomme med en eller flere af følgende: f) Etableret hjerte-kar-sygdom

    • Hjertesygdom:

      • Kongestiv hjertesvigt større end klasse II NYHA eller
      • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % eller
      • Ustabil angina (anginale symptomer i hvile) eller
      • Nyopstået angina (begyndt inden for de sidste 3 måneder) eller
      • Myokardieinfarkt, koronar/perifer arteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald inden for de seneste 12 måneder eller
      • Anamnese med trombotiske eller emboliske hændelser

    • Arytmier

      - Enhver historie med klinisk signifikante hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling.

      g) Diabetes mellitus ubehandlet eller ikke ækvilibreret med terapi h) Arteriel hypertension,

    • - Ukontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk større end 140 mmHg eller diastolisk tryk større end 90 mmHg på trods af optimal medicinsk behandling og optimal måling (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)

    • - Enhver historie med hypertension med

      • Hypertensiv encefalopati
      • Posterior leukoencefalopati
      • Aorta- eller arteriedissektion i) Familiær dysplipidæmi. j) Indtagelse af medicin, der vides at være forbundet med Torsades de Pointes (se bilag 11)

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: BEHANDLING
  • Tildeling: NA
  • Interventionel model: SINGLE_GROUP
  • Maskning: INGEN

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Ponatinib arm
dosis-eskalering Arm _ 15, 30, 45mg Ponatinib pr. dag. Hver kohorte vil bestå af 3 evaluerbare patienter
Medicin: Ponatinib og Cytarabin
Prospektiv, ikke-randomiseret, åben-label, multicenter, dosis-eskalering fase I-II forsøg; en adaptiv Bayesiansk logistisk regressionsdosis-eskaleringsmodel, der inkorporerer eskalering med overdosiskontrol, vil blive brugt (Babb 1998, Tighiouart 2005). Hver kohorte vil bestå af 3 evaluerbare patienter

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
dosisbegrænsende toksicitet (DLT) af ponatinib under konsolidering 1 med HDAC eller IDAC
Tidsramme: 12 måneder
vurdere sikkerheden ved øgede doser af ponatinib i kombination med høj- eller mellemdosis cytarabin hos AML FLT3-ITD-patienter i første fuldstændige remission
12 måneder

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Samlet overlevelse
Tidsramme: 5 år
At bestemme sygdomsfri overlevelse fra opnåelse af første fuldstændige remission
5 år
Tilbagefaldsfri overlevelse
Tidsramme: 5 år
For at bestemme den samlede overlevelse fra opnåelse af første fuldstændige remission
5 år
Begivenhedsfri overlevelse
Tidsramme: 5 år
For at bestemme den samlede overlevelse fra diagnose
5 år
Minimal resterende sygdom baseret på FLT3-ITD kvantificering, WT1 ekspression og/eller NPM1 mutation kvantificering
Tidsramme: 18 måneder
At studere minimal resterende sygdom efter induktions- og konsolideringsforløb baseret på kvantificeringen af ​​FLT3-ITD-signalet og/eller WT1, NPM, hvis tilgængeligt
18 måneder
sammenhæng mellem minimal resterende sygdom og udfald
Tidsramme: 18 måneder
At studere forholdet mellem minimal resterende sygdom og udfald
18 måneder
At studere ponatinib-resistensmekanismer
Tidsramme: 18 måneder
At vurdere FLT3-ITD mutant før og efter ponatinib behandling
18 måneder

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Versailles Hospital

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

1. juli 2013

Primær færdiggørelse (Forventet)

1. november 2020

Studieafslutning (Forventet)

1. november 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

2. august 2013

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

28. april 2015

Først opslået (Skøn)

29. april 2015

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

10. august 2020

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

6. august 2020

Sidst verificeret

1. august 2020

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • 2013-000268-27

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Akut Myeloid Lukæmi

Kliniske forsøg med Ponatinib og Cytarabin

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Russia

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

Abonner