Esta página foi traduzida automaticamente e a precisão da tradução não é garantida. Por favor, consulte o versão em inglês para um texto fonte.

Ponatinib para FLT3-ITD Leucemia Mielóide Aguda (PONATINIB-AML)

6 de agosto de 2020 atualizado por: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Um estudo de Fase I - II para avaliar a segurança e a eficácia da combinação de ponatinibe com dose alta ou intermediária de citarabina como terapia de consolidação para pacientes com FLT3-ITD AML de risco intermediário na primeira remissão completa

Este projeto faz parte de uma estratégia conjunta da ALFA e da GOELAM com o objetivo de melhorar a sobrevida de pacientes recém-diagnosticados com Leucemia Mielóide Aguda (LMA) com idades entre 18 e 70 anos. A base dessa estratégia é avaliar a quimioterapia convencional intensificada e drogas direcionadas em subgrupos selecionados de risco de doença de pacientes adultos com LMA não promielocítica. A participação será proposta a quase todos os pacientes adultos na França com idade entre 18 e 70 anos e diagnosticados com LMA.

As alterações genéticas do FLT3 incluem mutações pontuais somáticas do FLT3 no segundo domínio da tirosina quinase e duplicações internas do domínio justa-membranar. Esta alteração é referida como FLT3-ITD. A mutação FLT3-ITD é encontrada em cerca de 30% dos pacientes com LMA citogeneticamente normal. Relatou-se que pacientes com o genótipo FLT3-ITD tiveram um resultado ruim quando tratados com quimioterapia convencional, com uma sobrevida livre de recidiva estimada em 4 anos de 25% (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). Mais recentemente, a relevância prognóstica do FLT3-ITD foi estudada no contexto do perfil genético integrado. Isso confirmou a complexidade genética da AML e também que o FLT3-ITD foi associado à sobrevida global reduzida na AML de risco intermediário. Uma análise multivariada de várias alterações genéticas revelou que FLT3-ITD foi o principal preditor do resultado do paciente. As mutações FLT3-ITD foram classificadas em 3 categorias: 1) FLT3-ITD com mutações +8, TET2, DNMT3A ou MLL-PTD (3 anos OS 14,5%); 2) FLT3-ITD com tipo selvagem CEBPA, TET2, DNMT3 e MLL-PTD (3 anos OS 35,2%) e 3) FLT3-ITD com mutações CEBPA (3 anos OS 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). No entanto, FLT3-ITD não foi um preditor de resposta à terapia de indução, permitindo a introdução de terapias direcionadas após o curso de indução.

Vários inibidores de FLT3 foram avaliados ou estão atualmente sendo testados no cenário de recidiva da LMA. Na maioria dos ensaios até o momento, os pacientes só eram elegíveis se a mutação FLT3-ITD estivesse presente. Resultados decepcionantes foram relatados com a primeira geração de inibidores de FLT3, incluindo lestaurtinib (CEP-701), midostaurina (PKC-412) e sorafenib. Os inibidores de FLT3 de segunda geração, como quizartinib (AC220), estão atualmente sob investigação com resultados promissores. No entanto, a toxicidade hematológica do AC220 provavelmente apresentará uma grande limitação na avaliação do AC220 combinado com quimioterapia padrão ou de alta dose.

Ponatinib (AP24534) é um inibidor de tirosina quinase de terceira geração direcionado ao domínio de tirosina quinase BCR-ABL. O ponatinibe foi projetado racionalmente com uma extensa rede de contatos moleculares otimizados e ligações triplas para acomodar a mutação T315I, uma das principais causas de resistência aos inibidores da tirosina quinase na leucemia mielóide crônica (LMC) de fase crônica e avançada. Ponatinib também inibe SRC (IC50: 5,4 nM) e membros das famílias VEGFR, FGFR e PDGFR de tirosina quinases receptoras (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Apesar da baixa atividade contra FLT3 com base no valor de IC50 (FLT3 IC50: 12,6 nM em comparação com BCR IC50: 0,37 nM), foi recentemente relatado que o ponatinibe tem atividade celular significativa contra a linha celular MV4-11 que abriga uma mutação ativadora de FLT3-ITD . A apoptose induzida por ponatinibe foi máxima a 10 nM in vitro e uma dose única de 5 e 10 mg/kg teve um forte efeito inibitório in vivo em camundongos portadores de xenoenxertos MV4-11. Células blásticas primárias de 4 pacientes com LMA FLT3-ITD também foram testadas e o ponatinibe reduziu sua viabilidade (IC50: 4 nM), enquanto nenhuma atividade foi mostrada em células blásticas FLT3-ITD negativas (Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011).

Dados preliminares do ensaio clínico de fase I mostraram que 15 mg de ponatinibe foi associado a uma Cmáx de 51,1 nM. Cmax aumentou para 111 nM e 149 nM nas coortes de 30 mg e 45 mg, respectivamente. As concentrações mínimas foram 55,3 nM e 61,9 nM para as doses de 30 mg e 45 mg, respectivamente (brochura do investigador clínico Ariad, versão 3). Os resultados do estudo de fase II em andamento em pacientes com LMC sugerem que o perfil de toxicidade hematológica do ponatinibe é comparável ao do nilotinibe ou do dasatinibe, ambos combinados com sucesso com a quimioterapia convencional.

Os investigadores pretendem, assim, combinar ponatinib com citarabina em pacientes FLT3-ITD AML na primeira remissão completa.

Visão geral do estudo

Status

Ativo, não recrutando

Condições

Intervenção / Tratamento

Tipo de estudo

Intervencional

Inscrição (Real)

49

Estágio

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos e Locais

Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.

Locais de estudo

  • França
      • Aix-en-Provence, França, 13600
        • Dr Abdelaziz CHAIB
      • Amiens, França, 80054
        • CHU Amiens
      • Angers, França, 49033
        • CHU d'Angers
      • Argenteuil, França, 95107
        • Hôpital Victor Dupouy
      • Bayonne, França, 64100
        • Dr Edouard RANDIAMALALA
      • Besançon, França, 25030
        • CHU de Besançon
      • Bobigny, França, 93000
        • Dr Thorsten BRAUN
      • Boulogne Sur Mer cedex, França, 62321
        • CHU Boulogne sur Mer
      • Caen Cedex, França, 14033
        • CHR Clemenceau
      • Clamart, França, 92141
        • Hopital D'Instruction Des Armees Percy
      • Corbeil-essonnes, França, 91100
        • Dr Stéphanie HAÏAT
      • Créteil, França, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, França, 21079
        • CHU de Dijon
      • Le Chesnay cedex, França, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles
      • Lille cedex, França, 59037
        • Hopital Claude Huriez
      • Limoges cedex, França, 87042
        • CHRU Dupuytren
      • Lyon cedex 03, França, 69437
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, França, 13000
        • Dr Regis COSTELLO
      • Meaux, França, 77104
        • Centre Hospitalier de Meaux
      • Mulhouse, França, 68000
        • Dr Mario OJEDA-URIBE
      • Nantes, França, 44000
        • Dr Jacques DELAUNAY
      • Nice cedex 3, França, 06202
        • CHU Nice, Hôpital Archet 1
      • Nîmes, França, 30029
        • CHU de Nîmes
      • Paris, França, 75010
        • Hôpital Saint Louis
      • Paris, França, 75013
        • Hopital La Pitie Salpetriere
      • Paris cedex 12, França, 75751
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris cedex 15, França, 75743
        • Hopital Necker Enfants Malades
      • Perpignan, França, 66000
        • Dr Laurence SANHES
      • Pessac, França, 33604
        • Dr Arnaud PIGNEUX
      • Pontoise Cedex, França, 95303
        • Centre Hospitalier René Dubos
      • Rennes, França, 35000
        • Marc BERNARD
      • Rouen, França, 76000
        • Dr Emilie LEMASLE
      • Saint Cloud, França, 92210
        • Centre Hospitalier René Huguenin
      • Saint-Priest-en-Jarez, França, 42270
        • Institut de Cancerologie de La Loire
      • Saint-Quentin, França, 02100
        • Dr Réda GARIDI
      • Toulouse, França, 31000
        • Dr Christian RECHER
      • Valenciennes, França, 59322
        • Centre Hospitalier de Valenciennes

Critérios de participação

Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.

Critérios de elegibilidade

Idades elegíveis para estudo

18 anos a 70 anos (ADULTO, OLDER_ADULT)

Aceita Voluntários Saudáveis

Não

Gêneros Elegíveis para o Estudo

Tudo

Descrição

Critério de inclusão:

  1. a. Pacientes de 18 a 55-60 anos: Coorte A b. Pacientes de 55-60 a 70 anos: Coorte B
  2. Consentimento informado assinado
  3. Leucemia mielóide aguda em primeira remissão completa
  4. Plaquetas ≥ 100 Giga/l; Neutrófilos ≥ 1 Giga/l
  5. Cariótipo de risco intermediário com mutante ativador de FLT3-ITD detectado no diagnóstico (razão alélica mutante FLT3/tipo selvagem maior que 10%) (apêndice 16)
  6. Indução com quimioterapia intensiva, indução sequencial densa de dose ou regime semelhante a 3 + 7 (daunorrubicina ou idarrubicina) para a Coorte A e inclusão no esqueleto ALFA para a coorte B.
  7. Funções pancreáticas dentro da faixa normal
  8. AST ou ALT menor ou igual a 2,5 vezes a faixa normal superior, bilirrubina menor ou igual a 1,5 vezes a faixa normal superior
  9. Creatinina sérica menor ou igual a 1,5 vezes a faixa normal superior
  10. Dois cursos de consolidação planejados com alta dose de citarabina (HDAC, Coorte A) ou dose intermediária de citarabina (IDAC, Coorte B).

Critério de exclusão:

  1. Leucemia promielocítica aguda
  2. Transformação de síndromes mieloproliferativas ou mielodisplásicas
  3. Envolvimento conhecido do sistema nervoso central
  4. Infecção bacteriana, viral ou fúngica descontrolada
  5. Outra malignidade ativa
  6. Episódio anterior de pancreatite
  7. Hipertrigliceridemia > 4,5 g/L
  8. Lipase > 1,5 × LSN, amilase > 1,5 x LSN não relacionado a leucemia
  9. QTc > 470 ms (fórmula de Bazett, consulte o Apêndice 1)

  10. Pacientes com risco alto ou muito alto de doença cardiovascular com qualquer um dos seguintes f) Doença cardiovascular estabelecida

    • Doença cardíaca:

      • Insuficiência cardíaca congestiva maior que classe II NYHA ou
      • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) < 50% ou
      • Angina instável (sintomas anginosos em repouso) ou
      • Angina de início recente (iniciou nos últimos 3 meses) ou
      • Infarto do miocárdio, doença arterial coronariana/periférica, insuficiência cardíaca congestiva, acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório nos últimos 12 meses ou
      • História de eventos trombólicos ou embólicos

    • Arritmias

      - Qualquer história de arritmias cardíacas clinicamente significativas que requeiram terapia antiarrítmica.

      g) Diabetes Mellitus não tratado ou não equilibrado com terapia h) Hipertensão Arterial,

    • - Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica superior a 140 mmHg ou pressão diastólica superior a 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal e medição ideal (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)

    • - Qualquer história de hipertensão com

      • Encefalopatia hipertensiva
      • leucoencefalopatia posterior
      • Dissecção aórtica ou arterial i) Dislipidemia familiar. j) Tomar medicamentos conhecidos por estarem associados a Torsades de Pointes (consulte o Apêndice 11)

Plano de estudo

Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.

Como o estudo é projetado?

Detalhes do projeto

  • Finalidade Principal: TRATAMENTO
  • Alocação: N / D
  • Modelo Intervencional: SINGLE_GROUP
  • Mascaramento: NENHUM

Armas e Intervenções

Grupo de Participantes / Braço
Intervenção / Tratamento
Experimental: Braço de ponatinibe
escalonamento de dose Braço _ 15, 30, 45mg de Ponatinibe por dia. Cada coorte será composta por 3 pacientes avaliáveis
Medicamento: Ponatinibe e Citarabina
Estudo prospectivo, não randomizado, aberto, multicêntrico, fase I-II de escalonamento de dose; será usado um modelo adaptativo de escalonamento de dose de regressão logística bayesiana incorporando escalonamento com controle de superdosagem (Babb 1998, Tighiouart 2005). Cada coorte será composta por 3 pacientes avaliáveis

O que o estudo está medindo?

Medidas de resultados primários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
toxicidade limitante da dose (DLT) de ponatinibe durante a consolidação 1 com HDAC ou IDAC
Prazo: 12 meses
avaliar a segurança de doses aumentadas de ponatinibe em combinação com citarabina em dose alta ou intermediária em pacientes com LMA FLT3-ITD na primeira remissão completa
12 meses

Medidas de resultados secundários

Medida de resultado
Descrição da medida
Prazo
Sobrevida geral
Prazo: 5 anos
Para determinar a sobrevida livre de doença a partir da obtenção da primeira remissão completa
5 anos
Sobrevida livre de recaída
Prazo: 5 anos
Para determinar a sobrevida global desde a obtenção da primeira remissão completa
5 anos
Sobrevivência livre de eventos
Prazo: 5 anos
Para determinar a sobrevida global desde o diagnóstico
5 anos
Doença residual mínima com base na quantificação de FLT3-ITD, expressão de WT1 e/ou quantificação de mutação de NPM1
Prazo: 18 meses
Estudar doença residual mínima após cursos de indução e consolidação com base na quantificação do sinal FLT3-ITD e/ou WT1, NPM se disponível
18 meses
relação entre doença residual mínima e resultado
Prazo: 18 meses
Estudar a relação entre doença residual mínima e resultado
18 meses
Estudar os mecanismos de resistência ao ponatinib
Prazo: 18 meses
Avaliar o mutante FLT3-ITD antes e depois do tratamento com ponatinibe
18 meses

Colaboradores e Investigadores

É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.

Patrocinador

Versailles Hospital

Investigadores

  • Investigador principal: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles

Datas de registro do estudo

Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados ​​pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.

Datas Principais do Estudo

Início do estudo (Real)

1 de julho de 2013

Conclusão Primária (Antecipado)

1 de novembro de 2020

Conclusão do estudo (Antecipado)

1 de novembro de 2023

Datas de inscrição no estudo

Enviado pela primeira vez

2 de agosto de 2013

Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ

28 de abril de 2015

Primeira postagem (Estimativa)

29 de abril de 2015

Atualizações de registro de estudo

Última Atualização Postada (Real)

10 de agosto de 2020

Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade

6 de agosto de 2020

Última verificação

1 de agosto de 2020

Mais Informações

Termos relacionados a este estudo

Palavras-chave

Termos MeSH relevantes adicionais

Outros números de identificação do estudo

  • 2013-000268-27

Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .

Ensaios clínicos em Ponatinibe e Citarabina

Pesquisar ensaios semelhantes

Patrocinadores e Colaboradores

Condições médicas

Intervenções de drogas

CROs by country

CROs in Suriname

Condições

Doenças Raras

Intervenções de drogas

Suplementos Alimentares

Patrocinador / Colaboradores

Localizações

Se inscrever