FLT3-ITD 급성 골수성 백혈병에 대한 포나티닙 (PONATINIB-AML)
중간 위험 세포유전학적 FLT3-ITD AML iIn First Complete Remission 환자를 위한 통합 요법으로서 포나티닙과 고용량 또는 중간 용량의 시타라빈 병용의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 1상 - 2상 연구
이 프로젝트는 새로 진단된 18-70세의 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 생존율을 향상시키는 것을 목표로 하는 ALFA 및 GOELAM 공동 전략의 일부입니다. 이 전략의 기본은 비전골수구성 AML 성인 환자의 선별된 질병 위험 하위 그룹에서 강화된 기존 화학 요법 및 표적 약물을 평가하는 것입니다. 프랑스에서 AML 진단을 받은 18-70세의 거의 모든 성인 환자에게 참여를 제안할 것입니다.
FLT3 유전적 변이는 두 번째 티로신 키나제 도메인 내의 FLT3 체세포 점 돌연변이 및 막접근 도메인의 내부 중복을 포함한다. 이 변경을 FLT3-ITD라고 합니다. FLT3-ITD 돌연변이는 세포유전학적으로 정상인 AML 환자의 약 30%에서 발견됩니다. FLT3-ITD 유전자형을 가진 환자는 기존의 화학 요법으로 치료할 때 약 4년 무재발 생존율이 25%로 좋지 않은 결과를 보이는 것으로 보고되었습니다(Schlenk et al. N Engl J Med 2008). 보다 최근에는 FLT3-ITD의 예후 관련성이 통합 유전자 프로파일링의 맥락에서 연구되었습니다. 이는 AML의 유전적 복잡성과 FLT3-ITD가 중간 위험 AML의 전체 생존율 감소와 관련이 있음을 확인했습니다. 여러 유전적 변이에 대한 다변량 분석에서 FLT3-ITD가 환자 결과의 주요 예측 인자인 것으로 나타났습니다. FLT3-ITD 돌연변이는 3가지 범주로 분류되었습니다: 1) +8, TET2, DNMT3A 또는 MLL-PTD 돌연변이가 있는 FLT3-ITD(3년 OS 14.5%); 2) 야생형 CEBPA, TET2, DNMT3 및 MLL-PTD를 포함하는 FLT3-ITD(3년 OS 35.2%) 및 3) CEBPA 돌연변이를 포함하는 FLT3-ITD(3년 OS 42%)(Patel JP et al. N Engl J Med 2012). 그러나 FLT3-ITD는 유도 요법에 대한 반응의 예측 인자가 아니므로 유도 과정 후에 표적 요법을 도입할 수 있습니다.
여러 FLT3 억제제가 재발성 AML 환경에서 평가되었거나 현재 테스트 중입니다. 현재까지 대부분의 시험에서 환자는 FLT3-ITD 돌연변이가 있는 경우에만 자격이 있었습니다. 레스타우르티닙(CEP-701), 미도스타우린(PKC-412) 및 소라페닙을 포함한 1세대 FLT3 억제제에서 실망스러운 결과가 보고되었습니다. 퀴자티닙(AC220)과 같은 2세대 FLT3 억제제가 현재 유망한 결과로 조사 중입니다. 그러나 AC220의 혈액학적 독성은 AC220을 표준 또는 고용량 화학 요법과 병용 평가하는 데 있어 주요 한계를 나타낼 가능성이 있습니다.
포나티닙(AP24534)은 BCR-ABL 티로신 키나제 도메인을 표적으로 하는 3세대 티로신 키나제 억제제입니다. 포나티닙은 만성 및 진행기 만성 골수성 백혈병(CML)에서 티로신 키나아제 억제제에 대한 내성의 주요 원인인 T315I 돌연변이를 수용하기 위해 최적화된 분자 접촉 및 삼중 결합의 광범위한 네트워크로 합리적으로 설계되었습니다. 포나티닙은 또한 SRC(IC50: 5.4nM) 및 수용체 티로신 키나아제의 VEGFR, FGFR 및 PDGFR 계열 구성원을 억제합니다(O'Hare T, Cancer Cell 2009). IC50 값(BCR IC50: 0.37 nM에 비해 FLT3 IC50: 12.6 nM)에 기초한 FLT3에 대한 낮은 활성에도 불구하고 포나티닙은 최근 FLT3-ITD 활성화 돌연변이를 포함하는 MV4-11 세포주에 대해 상당한 세포 활성을 갖는 것으로 보고되었습니다. . 포나티닙 유도 세포사멸은 시험관 내에서 10nM에서 최대였으며 MV4-11 이종이식편을 이식한 마우스에서 5mg/kg과 10mg/kg의 단일 용량이 생체 내에서 강력한 억제 효과를 나타냈습니다. 4명의 FLT3-ITD AML 환자의 원발성 아세포도 테스트한 결과 포나티닙은 생존력이 감소한 반면(IC50: 4 nM) FLT3-ITD 음성 아세포에서는 활성이 나타나지 않았습니다(Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011).
1상 임상 시험의 예비 데이터는 15mg 포나티닙이 51.1nM의 Cmax와 관련이 있음을 보여주었습니다. Cmax는 30mg 및 45mg 코호트에서 각각 111nM 및 149nM로 증가했습니다. 최저 농도는 30 mg 및 45 mg 용량에 대해 각각 55.3 nM 및 61.9 nM이었습니다(Ariad 임상 조사관 브로셔, 버전 3). CML 환자를 대상으로 진행 중인 2상 시험의 결과는 포나티닙의 혈액학적 독성 프로필이 기존 화학 요법과 성공적으로 결합된 닐로티닙 또는 다사티닙과 유사하다는 것을 시사합니다.
따라서 연구자들은 FLT3-ITD AML 환자의 첫 번째 완전관해에서 포나티닙과 시타라빈을 병용하는 것을 목표로 합니다.
연구 개요
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Aix-en-Provence, 프랑스, 13600
- Dr Abdelaziz CHAIB
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Amiens, 프랑스, 80054
- CHU Amiens
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Angers, 프랑스, 49033
- CHU d'Angers
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Argenteuil, 프랑스, 95107
- Hôpital Victor Dupouy
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Bayonne, 프랑스, 64100
- Dr Edouard RANDIAMALALA
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Besançon, 프랑스, 25030
- CHU de Besançon
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Bobigny, 프랑스, 93000
- Dr Thorsten BRAUN
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Boulogne Sur Mer cedex, 프랑스, 62321
- CHU Boulogne sur Mer
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Caen Cedex, 프랑스, 14033
- CHR Clemenceau
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Clamart, 프랑스, 92141
- Hopital D'Instruction Des Armees Percy
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Corbeil-essonnes, 프랑스, 91100
- Dr Stéphanie HAÏAT
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Créteil, 프랑스, 94010
- Hôpital Henri Mondor
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Dijon, 프랑스, 21079
- CHU de Dijon
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Le Chesnay cedex, 프랑스, 78157
- Centre Hospitalier de Versailles
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Lille cedex, 프랑스, 59037
- Hopital Claude Huriez
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Limoges cedex, 프랑스, 87042
- CHRU Dupuytren
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Lyon cedex 03, 프랑스, 69437
- Hôpital Edouard Herriot
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Marseille, 프랑스, 13000
- Dr Regis COSTELLO
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Meaux, 프랑스, 77104
- Centre Hospitalier de Meaux
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Mulhouse, 프랑스, 68000
- Dr Mario OJEDA-URIBE
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Nantes, 프랑스, 44000
- Dr Jacques DELAUNAY
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Nice cedex 3, 프랑스, 06202
- CHU Nice, Hôpital Archet 1
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Nîmes, 프랑스, 30029
- CHU de Nîmes
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Paris, 프랑스, 75010
- Hôpital Saint Louis
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Paris, 프랑스, 75013
- Hopital La Pitie Salpetriere
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Paris cedex 12, 프랑스, 75751
- Hôpital Saint Antoine
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Paris cedex 15, 프랑스, 75743
- Hopital Necker Enfants Malades
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Perpignan, 프랑스, 66000
- Dr Laurence SANHES
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Pessac, 프랑스, 33604
- Dr Arnaud PIGNEUX
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Pontoise Cedex, 프랑스, 95303
- Centre Hospitalier René Dubos
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Rennes, 프랑스, 35000
- Marc BERNARD
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Rouen, 프랑스, 76000
- Dr Emilie LEMASLE
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Saint Cloud, 프랑스, 92210
- Centre Hospitalier René Huguenin
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Saint-Priest-en-Jarez, 프랑스, 42270
- Institut de Cancerologie de La Loire
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Saint-Quentin, 프랑스, 02100
- Dr Réda GARIDI
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Toulouse, 프랑스, 31000
- Dr Christian RECHER
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Valenciennes, 프랑스, 59322
- Centre Hospitalier de Valenciennes
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- ㅏ. 18세 내지 55세 내지 60세의 환자: 코호트 A b. 55-60세에서 70세 사이의 환자: 코호트 B
- 서명된 동의서
- 급성 골수성 백혈병 첫 완전관해
- 혈소판 ≥ 100 Giga/l; 호중구 ≥ 1 Giga/l
- 진단 시 FLT3-ITD 활성화 돌연변이가 검출된 중간 위험 핵형(돌연변이 FLT3/야생형 대립유전자 비율이 10% 이상)(부록 16)
- 코호트 A에 대한 집중 화학요법, 용량 밀집 순차적 유도 또는 3 + 7 유사 요법(다우노루비신 또는 이다루비신)을 사용한 유도 및 코호트 B에 대한 ALFA 백본에 포함.
- 정상 범위 내의 췌장 기능
- AST 또는 ALT는 정상 상한 범위의 2.5배 이하, 빌리루빈은 정상 상한 범위의 1.5배 이하
- 혈청 크레아티닌이 정상 상한 범위의 1.5배 이하
- 고용량 시타라빈(HDAC, 코호트 A) 또는 중간 용량 시타라빈(IDAC, 코호트 B)을 사용한 2개의 계획된 강화 과정.
제외 기준:
- 급성 전골수구성 백혈병
- 골수증식성 또는 골수이형성 증후군의 변형
- 알려진 중추 신경계 침범
- 통제되지 않은 세균, 바이러스 또는 진균 감염
- 기타 활동성 악성종양
- 췌장염의 이전 에피소드
- 고중성지방혈증 > 4.5g/L
- 리파아제 > 1.5 x ULN, 아밀라아제 > 1.5 x ULN 백혈병과 관련 없음
- QTc > 470ms(Bazett 공식, 부록 1 참조)
다음 중 하나라도 심혈관 질환의 위험이 높거나 매우 높은 환자 f) 확립된 심혈관 질환
심장병:
- 클래스 II NYHA보다 큰 울혈성 심부전 또는
- 좌심실 박출률(LVEF) < 50% 또는
- 불안정형 협심증(안정시 협심증 증상) 또는
- 새로운 발병 협심증(지난 3개월 이내에 시작됨) 또는
- 심근경색, 관상/말초동맥질환, 울혈성심부전, 지난 12개월 이내 일과성허혈발작을 포함한 뇌혈관사고 또는
- 혈전 또는 색전 사건의 역사
부정맥
- 항부정맥 치료가 필요한 임상적으로 중요한 심장 부정맥의 병력.
g) 치료받지 않았거나 치료와 균형을 이루지 못한 진성 당뇨병 h) 동맥 고혈압,
- - 조절되지 않는 고혈압은 최적의 의학적 관리와 최적의 측정에도 불구하고 수축기 혈압이 140mmHg 이상 또는 이완기 혈압이 90mmHg 이상으로 정의됨(http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)
- 고혈압 병력이 있는 경우
- 고혈압성 뇌병증
- 후백질뇌병증
- 대동맥 또는 동맥 박리 i) 가족성 이상지질혈증. j) Torsades de Pointes와 관련된 것으로 알려진 약물 복용(부록 11 참조)
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: NA
- 중재 모델: 단일_그룹
- 마스킹: 없음
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
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실험적: 포나티닙 팔
용량 증량 팔 _ 1일 15, 30, 45mg 포나티닙.
각 코호트는 3명의 평가 가능한 환자로 구성됩니다.
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전향적, 비무작위, 공개 라벨, 다기관, 용량 증량 1상-2상 시험; 과량 조절과 증량을 통합한 적응형 베이지안 로지스틱 회귀 선량 증량 모델이 사용될 것입니다(Babb 1998, Tighiouart 2005).
각 코호트는 3명의 평가 가능한 환자로 구성됩니다.
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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HDAC 또는 IDAC로 강화 1 동안 포나티닙의 용량 제한 독성(DLT)
기간: 12 개월
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첫 번째 완전관해에서 AML FLT3-ITD 환자를 대상으로 고용량 또는 중간 용량의 시타라빈과 포나티닙의 증가된 용량의 안전성을 평가합니다.
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12 개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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전반적인 생존
기간: 5 년
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첫 번째 완전 관해 달성으로부터 무병 생존을 결정하기 위해
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5 년
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무재발 생존
기간: 5 년
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첫 번째 완전관해 달성으로부터 전체 생존을 결정하기 위해
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5 년
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사건 없는 생존
기간: 5 년
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진단에서 전체 생존을 결정하기 위해
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5 년
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FLT3-ITD 정량화, WT1 발현 및/또는 NPM1 돌연변이 정량화에 기초한 최소 잔류 질병
기간: 18개월
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FLT3-ITD 신호 및/또는 WT1, 가능한 경우 NPM의 정량화를 기반으로 유도 및 통합 과정 후 최소 잔류 질병을 연구하기 위해
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18개월
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최소잔존질환과 결과 사이의 관계
기간: 18개월
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최소 잔류 질병과 결과 사이의 관계를 연구하기 위해
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18개월
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포나티닙 내성 기전 연구
기간: 18개월
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포나티닙 치료 전후의 FLT3-ITD 돌연변이를 평가하기 위해
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18개월
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 수석 연구원: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (예상)
연구 완료 (예상)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 2013-000268-27
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급성 골수성 백혈병에 대한 임상 시험
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National Medical Research Center for Therapy and...Stupino Clinical Hospital, Moscow Region State Medical Institution완전한
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yuejun Liu모병T-급성 림프구성 백혈병 | 초기 T 급성 림프구성 백혈병 | 혼합 표현형 급성 백혈병, t/myeloid, nos중국
포나티닙 및 시타라빈에 대한 임상 시험
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Dalarna UniversityUppsala University; The Swedish Research Council모병백치 | 가벼운 인지 장애 | 치매, 혼합 | 알츠하이머형 치매 | 주관적 인지 장애 | 치매 노인성스웨덴
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