Ponatinib for FLT3-ITD akutt myelogen leukemi (PONATINIB-AML)

Dette prosjektet er en del av en felles ALFA- og GOELAM-strategi som tar sikte på å forbedre overlevelsen til pasienter med nylig diagnostisert akutt myeloid leukemi (AML) i alderen 18-70 år. Grunnlaget for denne strategien er å evaluere intensivert konvensjonell kjemoterapi og målrettede legemidler i utvalgte sykdomsrisikoundergrupper av voksne pasienter med ikke-promyelocytisk AML. Deltakelse vil bli foreslått for nesten alle voksne pasienter i Frankrike i alderen 18-70 år og diagnostisert med AML.

FLT3 genetiske endringer inkluderer FLT3 somatiske punktmutasjoner innenfor det andre tyrosinkinasedomenet og interne duplikasjoner av juxta-membrandomenet. Denne endringen refereres til som FLT3-ITD. FLT3-ITD-mutasjonen finnes hos rundt 30 % av pasientene med cytogenetisk normal AML. Pasienter med FLT3-ITD genotypen har blitt rapportert å ha et dårlig resultat når de behandles med konvensjonell kjemoterapi med en estimert 4-års tilbakefallsfri overlevelse på 25 % (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). Mer nylig har den prognostiske relevansen av FLT3-ITD blitt studert i sammenheng med integrert genetisk profilering. Dette bekreftet den genetiske kompleksiteten til AML og også at FLT3-ITD var assosiert med redusert total overlevelse ved middels risiko AML. En multivariat analyse av flere genetiske endringer viste at FLT3-ITD var den primære prediktoren for pasientutfall. FLT3-ITD mutasjoner ble klassifisert i 3 kategorier: 1) FLT3-ITD med +8, TET2, DNMT3A eller MLL-PTD mutasjoner (3-års OS 14,5%); 2) FLT3-ITD med villtype CEBPA, TET2, DNMT3 og MLL-PTD (3-års OS 35,2%) og 3) FLT3-ITD med CEBPA-mutasjoner (3-års OS 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). FLT3-ITD var imidlertid ikke en prediktor for respons på induksjonsterapi, noe som tillot introduksjon av målrettede terapier etter induksjonskurset.

Flere FLT3-hemmere har blitt evaluert eller testes for tiden i forbindelse med tilbakefall av AML. I de fleste forsøk til dags dato var pasienter kun kvalifisert hvis FLT3-ITD-mutasjonen var til stede. Skuffende resultater ble rapportert med den første generasjonen av FLT3-hemmere, inkludert lestaurtinib (CEP-701), midostaurin (PKC-412) og sorafenib. Andre generasjons FLT3-hemmere som quizartinib (AC220) er for tiden under utredning med lovende resultater. Imidlertid vil den hematologiske toksisiteten til AC220 sannsynligvis utgjøre en stor begrensning ved evaluering av AC220 kombinert med standard eller høydose kjemoterapi.

Ponatinib (AP24534) er en tredje generasjons tyrosinkinasehemmer rettet mot BCR-ABL tyrosinkinasedomenet. Ponatinib ble rasjonelt designet med et omfattende nettverk av optimaliserte molekylære kontakter og trippelbindinger for å imøtekomme T315I-mutasjonen, en viktig årsak til resistens mot tyrosinkinasehemmere ved kronisk og avansert fase kronisk myelogen leukemi (CML). Ponatinib hemmer også SRC (IC50: 5,4 nM) og medlemmer av VEGFR-, FGFR- og PDGFR-familiene av reseptortyrosinkinaser (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Til tross for lav aktivitet mot FLT3 basert på IC50-verdien (FLT3 IC50: 12,6 nM sammenlignet med BCR IC50: 0,37 nM), har ponatinib nylig blitt rapportert å ha betydelig cellulær aktivitet mot MV4-11-cellelinjen som har en FLT3-ITD-aktiverende mutasjon . Ponatinib-indusert apoptose var maksimal ved 10 nM in vitro og en enkeltdose på 5 og 10 mg/kg hadde en sterk hemmende effekt in vivo hos mus som bar MV4-11 xenografter. Primære blastceller fra 4 FLT3-ITD AML-pasienter ble også testet og ponatinib reduserte deres levedyktighet (IC50: 4 nM), mens ingen aktivitet ble vist på FLT3-ITD-negative blastceller (Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011).

Foreløpige data fra den kliniske fase I-studien viste at 15 mg ponatinib var assosiert med en Cmax på 51,1 nM. Cmax ble økt til 111 nM og 149 nM i henholdsvis 30 mg- og 45 mg-kohortene. Bunnkonsentrasjonene var 55,3 nM og 61,9 nM for henholdsvis 30 mg og 45 mg doser (Ariad klinisk etterforskers brosjyre, versjon 3). Resultater fra den pågående fase II-studien med KML-pasienter tyder på at den hematologiske toksisitetsprofilen til ponatinib er sammenlignbar med den til nilotinib eller dasatinib, som begge har blitt vellykket kombinert med konvensjonell kjemoterapi.

Etterforskerne tar derfor sikte på å kombinere ponatinib med cytarabin hos FLT3-ITD AML-pasienter i første fullstendig remisjon.