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Ponatinib pour la leucémie myéloïde aiguë FLT3-ITD (PONATINIB-AML)

6 août 2020 mis à jour par: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Une étude de phase I - II pour évaluer l'innocuité et l'efficacité de l'association du ponatinib avec la cytarabine à dose élevée ou intermédiaire comme traitement de consolidation pour les patients atteints de LAM cytogénétique FLT3-ITD à risque intermédiaire iEn première rémission complète

Ce projet fait partie d'une stratégie conjointe ALFA et GOELAM visant à améliorer la survie des patients âgés de 18 à 70 ans nouvellement diagnostiqués atteints de leucémie myéloïde aiguë (LMA). La base de cette stratégie est d'évaluer la chimiothérapie conventionnelle intensifiée et les médicaments ciblés dans des sous-groupes sélectionnés à risque de maladie de patients adultes atteints de LAM non promyélocytaire. La participation sera proposée à la quasi-totalité des patients adultes en France âgés de 18 à 70 ans et diagnostiqués avec une LAM.

Les altérations génétiques de FLT3 comprennent des mutations ponctuelles somatiques de FLT3 dans le deuxième domaine tyrosine kinase et des duplications internes du domaine juxta-membranaire. Cette modification est appelée FLT3-ITD. La mutation FLT3-ITD est retrouvée chez environ 30% des patients atteints de LAM cytogénétiquement normale. Il a été rapporté que les patients porteurs du génotype FLT3-ITD avaient de mauvais résultats lorsqu'ils étaient traités par chimiothérapie conventionnelle avec une survie sans rechute à 4 ans estimée à 25 % (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). Plus récemment, la pertinence pronostique de FLT3-ITD a été étudiée dans le cadre du profilage génétique intégré. Cela a confirmé la complexité génétique de la LAM et également que FLT3-ITD était associé à une survie globale réduite dans la LAM à risque intermédiaire. Une analyse multivariée de plusieurs altérations génétiques a révélé que FLT3-ITD était le principal facteur prédictif des résultats pour les patients. Les mutations FLT3-ITD ont été classées en 3 catégories : 1) FLT3-ITD avec mutations +8, TET2, DNMT3A ou MLL-PTD (SG à 3 ans 14,5 %) ; 2) FLT3-ITD avec CEBPA de type sauvage, TET2, DNMT3 et MLL-PTD (OS à 3 ans 35,2 %) et 3) FLT3-ITD avec mutations CEBPA (OS à 3 ans 42 %) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). Cependant, FLT3-ITD n'était pas un prédicteur de la réponse au traitement d'induction, permettant l'introduction de thérapies ciblées après le cours d'induction.

Plusieurs inhibiteurs de FLT3 ont été évalués ou sont actuellement testés dans le cadre de la LAM récidivante. Dans la plupart des essais à ce jour, les patients n'étaient éligibles que si la mutation FLT3-ITD était présente. Des résultats décevants ont été rapportés avec la première génération d'inhibiteurs de FLT3, notamment le lestaurtinib (CEP-701), la midostaurine (PKC-412) et le sorafenib. Les inhibiteurs de FLT3 de deuxième génération tels que le quizartinib (AC220) sont actuellement à l'étude avec des résultats prometteurs. Cependant, la toxicité hématologique de l'AC220 présentera probablement une limitation majeure dans l'évaluation de l'AC220 combiné à une chimiothérapie standard ou à forte dose.

Le ponatinib (AP24534) est un inhibiteur de tyrosine kinase de troisième génération ciblant le domaine tyrosine kinase BCR-ABL. Le ponatinib a été conçu de manière rationnelle avec un vaste réseau de contacts moléculaires optimisés et de triples liaisons pour s'adapter à la mutation T315I, une cause majeure de résistance aux inhibiteurs de la tyrosine kinase dans la leucémie myéloïde chronique (LMC) chronique et en phase avancée. Le ponatinib inhibe également le SRC (IC50 : 5,4 nM) et les membres des familles VEGFR, FGFR et PDGFR des récepteurs tyrosine kinases (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Malgré une faible activité contre FLT3 sur la base de la valeur IC50 (FLT3 IC50 : 12,6 nM par rapport à BCR IC50 : 0,37 nM), il a récemment été rapporté que le ponatinib avait une activité cellulaire significative contre la lignée cellulaire MV4-11 qui héberge une mutation activatrice FLT3-ITD . L'apoptose induite par le ponatinib était maximale à 10 nM in vitro et une dose unique de 5 et 10 mg/kg avait un fort effet inhibiteur in vivo chez les souris porteuses de xénogreffes MV4-11. Des cellules blastiques primaires de 4 patients atteints de LAM FLT3-ITD ont également été testées et le ponatinib a réduit leur viabilité (IC50 : 4 nM) alors qu'aucune activité n'a été montrée sur les cellules blastiques négatives pour FLT3-ITD (Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011).

Les données préliminaires de l'essai clinique de phase I ont montré que 15 mg de ponatinib étaient associés à une Cmax de 51,1 nM. La Cmax a été augmentée à 111 nM et 149 nM dans les cohortes de 30 mg et 45 mg respectivement. Les concentrations résiduelles étaient respectivement de 55,3 nM et 61,9 nM pour les doses de 30 mg et 45 mg (brochure de l'investigateur clinique Ariad, version 3). Les résultats de l'essai de phase II en cours chez des patients atteints de LMC suggèrent que le profil de toxicité hématologique du ponatinib est comparable à celui du nilotinib ou du dasatinib, qui ont tous deux été associés avec succès à une chimiothérapie conventionnelle.

Les chercheurs visent ainsi à associer le ponatinib à la cytarabine chez les patients atteints de LAM FLT3-ITD en première rémission complète.

Aperçu de l'étude

Statut

Actif, ne recrute pas

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

49

Phase

  • Phase 2
  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • France
      • Aix-en-Provence, France, 13600
        • Dr Abdelaziz CHAIB
      • Amiens, France, 80054
        • CHU Amiens
      • Angers, France, 49033
        • CHU d'Angers
      • Argenteuil, France, 95107
        • Hôpital Victor Dupouy
      • Bayonne, France, 64100
        • Dr Edouard RANDIAMALALA
      • Besançon, France, 25030
        • CHU de Besançon
      • Bobigny, France, 93000
        • Dr Thorsten BRAUN
      • Boulogne Sur Mer cedex, France, 62321
        • CHU Boulogne sur Mer
      • Caen Cedex, France, 14033
        • CHR Clemenceau
      • Clamart, France, 92141
        • Hopital D'Instruction Des Armees Percy
      • Corbeil-essonnes, France, 91100
        • Dr Stéphanie HAÏAT
      • Créteil, France, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, France, 21079
        • CHU de Dijon
      • Le Chesnay cedex, France, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles
      • Lille cedex, France, 59037
        • Hopital Claude Huriez
      • Limoges cedex, France, 87042
        • CHRU Dupuytren
      • Lyon cedex 03, France, 69437
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, France, 13000
        • Dr Regis COSTELLO
      • Meaux, France, 77104
        • Centre Hospitalier de Meaux
      • Mulhouse, France, 68000
        • Dr Mario OJEDA-URIBE
      • Nantes, France, 44000
        • Dr Jacques DELAUNAY
      • Nice cedex 3, France, 06202
        • CHU Nice, Hôpital Archet 1
      • Nîmes, France, 30029
        • CHU de Nîmes
      • Paris, France, 75010
        • Hôpital Saint Louis
      • Paris, France, 75013
        • Hopital La Pitie Salpetriere
      • Paris cedex 12, France, 75751
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris cedex 15, France, 75743
        • Hopital Necker Enfants Malades
      • Perpignan, France, 66000
        • Dr Laurence SANHES
      • Pessac, France, 33604
        • Dr Arnaud PIGNEUX
      • Pontoise Cedex, France, 95303
        • Centre Hospitalier René Dubos
      • Rennes, France, 35000
        • Marc BERNARD
      • Rouen, France, 76000
        • Dr Emilie LEMASLE
      • Saint Cloud, France, 92210
        • Centre Hospitalier René Huguenin
      • Saint-Priest-en-Jarez, France, 42270
        • Institut de Cancerologie de La Loire
      • Saint-Quentin, France, 02100
        • Dr Réda GARIDI
      • Toulouse, France, 31000
        • Dr Christian RECHER
      • Valenciennes, France, 59322
        • Centre Hospitalier de Valenciennes

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 70 ans (ADULTE, OLDER_ADULT)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  1. un. Patients âgés de 18 à 55-60 ans : Cohorte A b. Patients âgés de 55-60 à 70 ans : Cohorte B
  2. Consentement éclairé signé
  3. Leucémie aiguë myéloïde en première rémission complète
  4. Plaquettes ≥ 100 Giga/l ; Neutrophiles ≥ 1 Giga/l
  5. Caryotype à risque intermédiaire avec mutant activateur FLT3-ITD détecté au diagnostic (ratio allélique mutant FLT3/sauvage supérieur à 10%) (annexe 16)
  6. Induction avec chimiothérapie intensive, induction séquentielle à dose dense ou schéma de type 3 + 7 (daunorubicine ou idarubicine) pour la cohorte A et inclusion dans le squelette ALFA pour la cohorte B.
  7. Fonctions pancréatiques dans la plage normale
  8. AST ou ALT inférieur ou égal à 2,5 fois la plage normale supérieure, bilirubine inférieure ou égale à 1,5 fois la plage normale supérieure
  9. Créatinine sérique inférieure ou égale à 1,5 fois la plage supérieure de la normale
  10. Deux cours de consolidation prévus avec de la cytarabine à haute dose (HDAC, Cohorte A) ou de la cytarabine à dose intermédiaire (IDAC, Cohorte B).

Critère d'exclusion:

  1. Leucémie aiguë promyélocytaire
  2. Transformation des syndromes myéloprolifératifs ou myélodysplasiques
  3. Atteinte connue du système nerveux central
  4. Infection bactérienne, virale ou fongique non contrôlée
  5. Autre malignité active
  6. Épisode antérieur de pancréatite
  7. Hypertriglycéridémie > 4,5 g/L
  8. Lipase > 1,5 × LSN, amylase > 1,5 x LSN non liée à la leucémie
  9. QTc > 470 ms (formule de Bazett, voir Annexe 1)

  10. Patients à risque élevé ou très élevé de maladie cardiovasculaire présentant l'un des éléments suivants f) Maladie cardiovasculaire établie

    • Maladie cardiaque:

      • Insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II NYHA ou
      • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 50 % ou
      • Angor instable (symptômes angineux au repos) ou
      • Angine de poitrine d'apparition récente (ayant commencé au cours des 3 derniers mois) ou
      • Infarctus du myocarde, maladie des artères coronaires/périphériques, insuffisance cardiaque congestive, accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire au cours des 12 derniers mois ou
      • Antécédents d'événements thrombotiques ou emboliques

    • Arythmies

      - Tout antécédent d'arythmie cardiaque cliniquement significative nécessitant un traitement anti-arythmique.

      g) Diabète sucré non traité ou non équilibré avec un traitement h) Hypertension artérielle,

    • - HTA non contrôlée définie par une pression artérielle systolique supérieure à 140 mmHg ou une pression diastolique supérieure à 90 mmHg, malgré une prise en charge médicale et une mesure optimales (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)

    • - Tout antécédent d'hypertension avec

      • Encéphalopathie hypertensive
      • Leucoencéphalopathie postérieure
      • Dissection aortique ou artérielle i) Dysplipidémie familiale. j) Prendre des médicaments connus pour être associés aux torsades de pointes (voir annexe 11)

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: TRAITEMENT
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
  • Masquage: AUCUN

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras ponatinib
bras à dose croissante _ 15, 30, 45 mg de ponatinib par jour. Chaque cohorte sera composée de 3 patients évaluables
Médicament: Ponatinib et Cytarabine
Essai de phase I-II prospectif, non randomisé, ouvert, multicentrique, à doses croissantes ; un modèle d'escalade de dose de régression logistique bayésienne adaptative incorporant l'escalade avec contrôle de la surdose sera utilisé (Babb 1998, Tighiouart 2005). Chaque cohorte sera composée de 3 patients évaluables

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
toxicité dose-limitante (DLT) du ponatinib pendant la consolidation 1 avec HDAC ou IDAC
Délai: 12 mois
évaluer l'innocuité de doses accrues de ponatinib en association avec la cytarabine à dose élevée ou intermédiaire chez les patients atteints de LAM FLT3-ITD en première rémission complète
12 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
La survie globale
Délai: 5 années
Pour déterminer la survie sans maladie à partir de l'obtention de la première rémission complète
5 années
Survie sans rechute
Délai: 5 années
Pour déterminer la survie globale à partir de l'obtention de la première rémission complète
5 années
Survie sans événement
Délai: 5 années
Pour déterminer la survie globale à partir du diagnostic
5 années
Maladie résiduelle minimale basée sur la quantification de FLT3-ITD, l'expression de WT1 et/ou la quantification de la mutation NPM1
Délai: 18 mois
Pour étudier la maladie résiduelle minimale après les cours d'induction et de consolidation sur la base de la quantification du signal FLT3-ITD et / ou WT1, NPM si disponible
18 mois
relation entre la maladie résiduelle minimale et le résultat
Délai: 18 mois
Étudier la relation entre la maladie résiduelle minimale et le résultat
18 mois
Étudier les mécanismes de résistance au ponatinib
Délai: 18 mois
Évaluer le mutant FLT3-ITD avant et après le traitement au ponatinib
18 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Versailles Hospital

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

1 juillet 2013

Achèvement primaire (Anticipé)

1 novembre 2020

Achèvement de l'étude (Anticipé)

1 novembre 2023

Dates d'inscription aux études

Première soumission

2 août 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

28 avril 2015

Première publication (Estimation)

29 avril 2015

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

10 août 2020

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

6 août 2020

Dernière vérification

1 août 2020

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 2013-000268-27

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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