FLT3-ITD 急性骨髄性白血病に対するポナチニブ (PONATINIB-AML)
中間リスクの細胞遺伝学的 FLT3-ITD AML 患者に対する地固め療法としてのポナチニブと高用量または中用量のシタラビンの併用の安全性と有効性を評価するための第 I - II 相試験 - 最初の完全寛解
このプロジェクトは、新たに急性骨髄性白血病 (AML) と診断された 18 ～ 70 歳の患者の生存率を改善することを目的とした ALFA と GOELAM の共同戦略の一部です。 この戦略の基礎は、非前骨髄球性AMLの成人患者の選択された疾患リスクサブグループにおける強化された従来の化学療法と標的薬物を評価することです。 参加は、フランスの 18 ～ 70 歳で AML と診断されたほぼすべての成人患者に提案されます。
FLT3 の遺伝子変異には、2 番目のチロシンキナーゼ ドメイン内の FLT3 体細胞点突然変異と膜近傍ドメインの内部重複が含まれます。 この変化は FLT3-ITD と呼ばれます。 FLT3-ITD 変異は、細胞遺伝学的に正常な AML 患者の約 30% に見られます。 FLT3-ITD 遺伝子型の患者は、従来の化学療法で治療した場合、転帰が悪く、推定 4 年無再発生存率は 25% であると報告されています (Schlenk et al. N Engl J Med 2008)。 最近では、FLT3-ITD の予後との関連性が、統合された遺伝子プロファイリングとの関連で研究されています。 これにより、AML の遺伝的複雑性が確認され、FLT3-ITD が中リスク AML の全生存期間の短縮と関連していることが確認されました。 いくつかの遺伝子変異の多変量解析により、FLT3-ITD が患者の転帰の主要な予測因子であることが明らかになりました。 FLT3-ITD 変異は 3 つのカテゴリーに分類されました。 2) 野生型 CEBPA、TET2、DNMT3、および MLL-PTD を伴う FLT3-ITD (3 年 OS 35.2%) および 3) CEBPA 変異を伴う FLT3-ITD (3 年 OS 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012)。 ただし、FLT3-ITD は導入療法に対する反応の予測因子ではなかったため、導入コースの後に標的療法を導入することができました。
いくつかの FLT3 阻害剤が評価されているか、現在再発 AML の設定でテストされています。 これまでのほとんどの試験では、患者は FLT3-ITD 変異が存在する場合にのみ適格でした。 レスタウルチニブ (CEP-701)、ミドスタウリン (PKC-412)、ソラフェニブなどの第一世代の FLT3 阻害剤で残念な結果が報告されました。 キザルチニブ (AC220) などの第 2 世代の FLT3 阻害剤は現在調査中であり、有望な結果が得られています。 ただし、AC220 の血液毒性は、AC220 を標準または高用量の化学療法と組み合わせて評価する際に大きな制限をもたらす可能性があります。
ポナチニブ (AP24534) は、BCR-ABL チロシンキナーゼドメインを標的とする第 3 世代のチロシンキナーゼ阻害剤です。 ポナチニブは、慢性および進行期の慢性骨髄性白血病 (CML) におけるチロシンキナーゼ阻害剤に対する耐性の主な原因である T315I 変異に対応するために、最適化された分子接触および三重結合の広範なネットワークを使用して合理的に設計されました。 ポナチニブは、SRC (IC50: 5.4 nM) および受容体チロシンキナーゼの VEGFR、FGFR、および PDGFR ファミリーのメンバーも阻害します (O'Hare T, Cancer Cell 2009)。 IC50 値に基づく FLT3 に対する活性は低いにもかかわらず (FLT3 IC50: BCR IC50: 0.37 nM と比較して 12.6 nM)、ポナチニブは最近、FLT3-ITD 活性化変異を有する MV4-11 細胞株に対して有意な細胞活性を有することが報告されています。 . ポナチニブ誘発アポトーシスは、in vitro で 10 nM で最大となり、5 および 10 mg/kg の単回投与は、MV4-11 異種移植片を有するマウスにおいて in vivo で強力な阻害効果を示しました。 4 人の FLT3-ITD AML 患者からの初代芽細胞もテストされ、ポナチニブはそれらの生存率を低下させましたが (IC50: 4 nM)、FLT3-ITD 陰性の芽細胞では活性が示されませんでした (Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011)。
第 I 相臨床試験の予備データは、ポナチニブ 15 mg が 51.1 nM の Cmax と関連していることを示しました。 Cmax は、30 mg および 45 mg コホートでそれぞれ 111 nM および 149 nM に増加しました。 トラフ濃度は、30 mg および 45 mg の用量でそれぞれ 55.3 nM および 61.9 nM でした (Ariad 臨床研究者用パンフレット、バージョン 3)。 CML 患者を対象とした進行中の第 II 相試験の結果は、ポナチニブの血液学的毒性プロファイルがニロチニブまたはダサチニブのそれに匹敵することを示唆しており、どちらも従来の化学療法との併用に成功しています。
したがって、研究者は、最初の完全寛解の FLT3-ITD AML 患者でポナチニブとシタラビンを併用することを目指しています。
調査の概要
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Aix-en-Provence、フランス、13600
- Dr Abdelaziz CHAIB
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Amiens、フランス、80054
- CHU Amiens
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Angers、フランス、49033
- CHU d'Angers
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Argenteuil、フランス、95107
- Hôpital Victor Dupouy
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Bayonne、フランス、64100
- Dr Edouard RANDIAMALALA
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Besançon、フランス、25030
- CHU de Besançon
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Bobigny、フランス、93000
- Dr Thorsten BRAUN
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Boulogne Sur Mer cedex、フランス、62321
- CHU Boulogne sur Mer
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Caen Cedex、フランス、14033
- CHR Clemenceau
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Clamart、フランス、92141
- Hopital D'Instruction Des Armees Percy
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Corbeil-essonnes、フランス、91100
- Dr Stéphanie HAÏAT
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Créteil、フランス、94010
- Hôpital Henri Mondor
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Dijon、フランス、21079
- CHU de Dijon
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Le Chesnay cedex、フランス、78157
- Centre Hospitalier de Versailles
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Lille cedex、フランス、59037
- Hopital Claude Huriez
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Limoges cedex、フランス、87042
- CHRU Dupuytren
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Lyon cedex 03、フランス、69437
- Hôpital Edouard Herriot
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Marseille、フランス、13000
- Dr Regis COSTELLO
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Meaux、フランス、77104
- Centre Hospitalier de Meaux
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Mulhouse、フランス、68000
- Dr Mario OJEDA-URIBE
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Nantes、フランス、44000
- Dr Jacques DELAUNAY
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Nice cedex 3、フランス、06202
- CHU Nice, Hôpital Archet 1
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Nîmes、フランス、30029
- CHU de Nîmes
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Paris、フランス、75010
- Hôpital Saint Louis
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Paris、フランス、75013
- Hopital La Pitie Salpetriere
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Paris cedex 12、フランス、75751
- Hôpital Saint Antoine
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Paris cedex 15、フランス、75743
- Hopital Necker Enfants Malades
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Perpignan、フランス、66000
- Dr Laurence SANHES
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Pessac、フランス、33604
- Dr Arnaud PIGNEUX
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Pontoise Cedex、フランス、95303
- Centre Hospitalier René Dubos
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Rennes、フランス、35000
- Marc BERNARD
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Rouen、フランス、76000
- Dr Emilie LEMASLE
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Saint Cloud、フランス、92210
- Centre Hospitalier René Huguenin
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Saint-Priest-en-Jarez、フランス、42270
- Institut de Cancerologie de La Loire
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Saint-Quentin、フランス、02100
- Dr Réda GARIDI
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Toulouse、フランス、31000
- Dr Christian RECHER
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Valenciennes、フランス、59322
- Centre Hospitalier de Valenciennes
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- a. １８歳から５５～６０歳の患者：コホートＡ ｂ． 55～60～70歳の患者：コホートB
- 署名済みのインフォームド コンセント
- 最初の完全寛解期の急性骨髄性白血病
- 血小板≧100ギガ/l;好中球 ≥ 1 ギガ/l
- 診断時に検出された FLT3-ITD 活性化変異を伴う中間リスク核型 (変異 FLT3/野生型対立遺伝子比 10% 以上) (付録 16)
- コホート A では強力な化学療法による導入、用量の密な連続導入または 3 + 7 のようなレジメン（ダウノルビシンまたはイダルビシン）、コホート B では ALFA バックボーンへの組み込み。
- 正常範囲内の膵機能
- ASTまたはALTが正常範囲の上限の2.5倍以下、ビリルビンが正常範囲の上限の1.5倍以下
- 血清クレアチニンが正常範囲の上限の 1.5 倍以下
- 高用量シタラビン（HDAC、コホートA）または中用量シタラビン（IDAC、コホートB）による2つの計画された地固めコース。
除外基準:
- 急性前骨髄球性白血病
- 骨髄増殖性または骨髄異形成症候群の変化
- -既知の中枢神経系の関与
- コントロールされていない細菌、ウイルス、または真菌感染症
- その他の進行中の悪性腫瘍
- 膵炎の以前のエピソード
- 高トリグリセリド血症 > 4.5 g/L
- リパーゼ > 1.5 × ULN、アミラーゼ > 1.5 × ULN 白血病とは無関係
- QTc > 470 ms (バゼット式、付録 1 を参照)
次のいずれかの心血管疾患のリスクが高いまたは非常に高い患者 f) 確立された心血管疾患
心臓病:
- -クラスII NYHA以上のうっ血性心不全または
- 左心室駆出率 (LVEF) < 50% または
- 不安定狭心症（安静時の狭心症の症状）または
- 新たに発症した狭心症（過去3か月以内に始まった）または
- -心筋梗塞、冠動脈/末梢動脈疾患、うっ血性心不全、過去12か月以内の一過性脳虚血発作を含む脳血管障害、または
- 血栓性または塞栓性イベントの病歴
不整脈
-抗不整脈療法を必要とする臨床的に重大な不整脈の病歴。
g) 真性糖尿病未治療または治療で平衡化されていない h) 動脈性高血圧、
- -最適な医療管理と最適な測定にもかかわらず、140 mmHgを超える収縮期血圧または90 mmHgを超える拡張期血圧として定義される制御されていない高血圧 (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)
-高血圧の病歴
- 高血圧性脳症
- 後部白質脳症
- 大動脈または動脈解離 i) 家族性脂質異常症。 j) Torsades de Pointes に関連することが知られている薬を服用している (付録 11 を参照)
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：NA
- 介入モデル：SINGLE_GROUP
- マスキング：なし
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ポナチニブ アーム
用量漸増アーム _ 1 日あたり 15、30、45 mg のポナチニブ。
各コホートは3人の評価可能な患者で構成されます
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前向き、無作為化、非盲検、多施設、用量漸増第I-II相試験。過剰摂取制御を伴う漸増を組み込んだ適応ベイズロジスティック回帰用量漸増モデルが使用される(Babb 1998, Tighiouart 2005)。
各コホートは3人の評価可能な患者で構成されます
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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HDAC または IDAC による地固め 1 中のポナチニブの用量制限毒性 (DLT)
時間枠：12ヶ月
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最初の完全寛解期の AML FLT3-ITD 患者における、高用量または中用量のシタラビンと組み合わせたポナチニブの増量投与の安全性を評価する
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12ヶ月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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全生存
時間枠：5年
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最初の完全寛解の達成から無病生存を決定する
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5年
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無再発生存
時間枠：5年
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最初の完全寛解の達成から全生存を決定する
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5年
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イベントフリーサバイバル
時間枠：5年
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診断から全生存期間を決定するには
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5年
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FLT3-ITD の定量化、WT1 発現および/または NPM1 変異の定量化に基づく最小限の残存病変
時間枠：18ヶ月
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FLT3-ITD シグナルおよび/または WT1、利用可能な場合は NPM の定量化に基づいて、導入および地固めコース後の微小残存病変を研究する
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18ヶ月
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微小残存病変と転帰の関係
時間枠：18ヶ月
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微小残存病変と転帰との関係を研究する
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18ヶ月
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ポナチニブ耐性メカニズムを研究する
時間枠：18ヶ月
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ポナチニブ治療前後の FLT3-ITD 変異体を評価する
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18ヶ月
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協力者と研究者
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捜査官
- 主任研究者：Rousselot Philippe, Pr、CH Versailles
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (見積もり)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2013-000268-27
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
ポナチニブとシタラビンの臨床試験
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University of FloridaUniversity of Miami募集メラノーマ | 癌 | 乳がん | 婦人科がん | 大腸がん | 肺癌 | 前立腺がん | 皮膚ガン | フードセレクション | 食生活 | 栄養不足 | 栄養不足 | 血液がん | 食物剥奪アメリカ
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Northwestern UniversityUniversity of Michigan; The University of Texas Health Science Center at San Antonio; University... と他の協力者完了
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University of TorontoUniversity Health Network, Toronto; University of Western Ontario, Canada; Institute for Clinical... と他の協力者完了
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Antonella CostantinoIRCCS Eugenio Medea; Azienda Socio Sanitaria Territoriale della Valle Olona募集