Tämä sivu käännettiin automaattisesti, eikä käännösten tarkkuutta voida taata. Katso englanninkielinen versio lähdetekstiä varten.

Ponatinibi FLT3-ITD:n akuuttiin myelooiseen leukemiaan (PONATINIB-AML)

torstai 6. elokuuta 2020 päivittänyt: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Vaiheen I–II tutkimus ponatinibin ja suuren tai keskiannoksen sytarabiinin yhdistelmän turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi konsolidointihoitona potilaille, joilla on keskiriskin sytogeneettinen FLT3-ITD AML iIn ensimmäisessä täydellisessä remissiossa

Tämä projekti on osa yhteistä ALFA:n ja GOELAM:n strategiaa, jonka tavoitteena on parantaa äskettäin diagnosoitua akuuttia myeloidista leukemiaa (AML) sairastavien 18–70-vuotiaiden potilaiden eloonjäämistä. Tämän strategian perustana on arvioida tehostettua tavanomaista kemoterapiaa ja kohdennettuja lääkkeitä valituissa aikuispotilaiden sairausriskialaryhmissä, joilla on ei-promyelosyyttinen AML. Osallistumista ehdotetaan lähes kaikille 18–70-vuotiaille Ranskassa aikuisille potilaille, joilla on diagnosoitu AML.

FLT3:n geneettisiä muutoksia ovat muun muassa FLT3:n somaattiset pistemutaatiot toisessa tyrosiinikinaasidomeenissa ja juxta-membraanidomeenin sisäiset päällekkäisyydet. Tätä muutosta kutsutaan nimellä FLT3-ITD. FLT3-ITD-mutaatio löytyy noin 30 %:lla potilaista, joilla on sytogeneettisesti normaali AML. Potilailla, joilla on FLT3-ITD-genotyyppi, on raportoitu olevan huono lopputulos, kun heitä hoidetaan tavanomaisella kemoterapialla, ja arviolta 4 vuoden uusiutumisvapaa eloonjääminen on 25 % (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). Viime aikoina FLT3-ITD:n prognostista merkitystä on tutkittu integroidun geneettisen profiloinnin yhteydessä. Tämä vahvisti AML:n geneettisen monimutkaisuuden ja myös sen, että FLT3-ITD liittyi alentuneeseen kokonaiseloonjäämiseen keskiriskin AML:ssä. Useiden geneettisten muutosten monimuuttuja-analyysi paljasti, että FLT3-ITD oli ensisijainen potilaan lopputuloksen ennustaja. FLT3-ITD-mutaatiot luokiteltiin kolmeen kategoriaan: 1) FLT3-ITD +8-, TET2-, DNMT3A- tai MLL-PTD-mutaatioilla (3-vuotinen OS 14,5 %); 2) FLT3-ITD villityypin CEBPA:lla, TET2:lla, DNMT3:lla ja MLL-PTD:llä (3-vuotinen käyttöjärjestelmä 35,2 %) ja 3) FLT3-ITD, jossa on CEBPA-mutaatioita (3 vuoden OS 42 %) (Patel JP et ai. N Engl J Med 2012). FLT3-ITD ei kuitenkaan ennustanut vastetta induktiohoitoon, mikä mahdollisti kohdennettujen hoitojen käyttöönoton induktiokurssin jälkeen.

Useita FLT3-estäjiä on arvioitu tai niitä testataan parhaillaan uusiutuvan AML:n yhteydessä. Useimmissa tähän mennessä tehdyissä tutkimuksissa potilaat olivat kelvollisia vain, jos FLT3-ITD-mutaatio oli läsnä. Pettyviä tuloksia raportoitiin ensimmäisen sukupolven FLT3-estäjillä, mukaan lukien lestaurtinibi (CEP-701), midostauriini (PKC-412) ja sorafenibi. Toisen sukupolven FLT3-estäjiä, kuten quizartinibiä (AC220), tutkitaan parhaillaan lupaavin tuloksin. AC220:n hematologinen toksisuus on kuitenkin todennäköisesti suuri rajoitus arvioitaessa AC220:tä yhdistettynä tavanomaiseen tai suuriannoksiseen kemoterapiaan.

Ponatinibi (AP24534) on kolmannen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjä, joka kohdistuu BCR-ABL-tyrosiinikinaasidomeeniin. Ponatinibi suunniteltiin rationaalisesti laajalla optimoitujen molekyylikontaktien ja kolmoissidosten verkostolla, jotta se mukautuisi T315I-mutaatioon, joka on tärkein syy tyrosiinikinaasi-inhibiittoreille vastustuskykyyn kroonisessa ja pitkälle edenneessä kroonisessa myelooisessa leukemiassa (CML). Ponatinibi estää myös SRC:tä (IC50: 5,4 nM) ja reseptorityrosiinikinaasien VEGFR-, FGFR- ja PDGFR-perheiden jäseniä (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Huolimatta alhaisesta aktiivisuudesta FLT3:a vastaan ​​perustuen IC50-arvoon (FLT3 IC50: 12,6 nM verrattuna BCR IC50:een: 0,37 nM), ponatinibillä on hiljattain raportoitu olevan merkittävää soluaktiivisuutta MV4-11-solulinjaa vastaan, jossa on FLT3-ITD:tä aktivoiva mutaatio. . Ponatinibin indusoima apoptoosi oli maksimaalinen pitoisuudella 10 nM in vitro, ja kerta-annoksella 5 ja 10 mg/kg oli voimakas inhiboiva vaikutus in vivo hiirillä, joilla oli MV4-11-ksenografteja. Myös neljän FLT3-ITD AML -potilaan primaariset blastisolut testattiin ja ponatinibi alensi niiden elinkelpoisuutta (IC50: 4 nM), kun taas aktiivisuutta FLT3-ITD-negatiivisissa blastisoluissa ei havaittu (Gozgit JM et ai. Mol Cancer Ther 2011).

Alustavat tiedot vaiheen I kliinisestä tutkimuksesta osoittivat, että 15 mg ponatinibia liittyi Cmax-arvoon 51,1 nM. Cmax nostettiin arvoon 111 nM ja 149 nM 30 mg:n ja 45 mg:n kohorteissa. Pienimmät pitoisuudet olivat 55,3 nM ja 61,9 nM 30 mg:n ja 45 mg:n annoksilla (Ariadin kliinisen tutkijan esite, versio 3). Meneillään olevan vaiheen II tutkimuksen tulokset KML-potilailla viittaavat siihen, että ponatinibin hematologinen toksisuusprofiili on verrattavissa nilotinibin tai dasatinibin profiiliin, jotka molemmat on yhdistetty onnistuneesti tavanomaiseen kemoterapiaan.

Näin ollen tutkijat pyrkivät yhdistämään ponatinibin ja sytarabiinin FLT3-ITD AML -potilailla ensimmäisessä täydellisessä remissiossa.

Tutkimuksen yleiskatsaus

Tila

Aktiivinen, ei rekrytointi

Ehdot

Interventio / Hoito

Opintotyyppi

Interventio

Ilmoittautuminen (Todellinen)

49

Vaihe

  • Vaihe 2
  • Vaihe 1

Yhteystiedot ja paikat

Tässä osiossa on tutkimuksen suorittajien yhteystiedot ja tiedot siitä, missä tämä tutkimus suoritetaan.

Opiskelupaikat

  • Ranska
      • Aix-en-Provence, Ranska, 13600
        • Dr Abdelaziz CHAIB
      • Amiens, Ranska, 80054
        • CHU Amiens
      • Angers, Ranska, 49033
        • CHU d'Angers
      • Argenteuil, Ranska, 95107
        • Hôpital Victor Dupouy
      • Bayonne, Ranska, 64100
        • Dr Edouard RANDIAMALALA
      • Besançon, Ranska, 25030
        • CHU de Besançon
      • Bobigny, Ranska, 93000
        • Dr Thorsten BRAUN
      • Boulogne Sur Mer cedex, Ranska, 62321
        • CHU Boulogne sur Mer
      • Caen Cedex, Ranska, 14033
        • CHR Clemenceau
      • Clamart, Ranska, 92141
        • Hopital D'Instruction Des Armees Percy
      • Corbeil-essonnes, Ranska, 91100
        • Dr Stéphanie HAÏAT
      • Créteil, Ranska, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, Ranska, 21079
        • CHU de Dijon
      • Le Chesnay cedex, Ranska, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles
      • Lille cedex, Ranska, 59037
        • Hopital Claude Huriez
      • Limoges cedex, Ranska, 87042
        • CHRU Dupuytren
      • Lyon cedex 03, Ranska, 69437
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, Ranska, 13000
        • Dr Regis COSTELLO
      • Meaux, Ranska, 77104
        • Centre Hospitalier de Meaux
      • Mulhouse, Ranska, 68000
        • Dr Mario OJEDA-URIBE
      • Nantes, Ranska, 44000
        • Dr Jacques DELAUNAY
      • Nice cedex 3, Ranska, 06202
        • CHU Nice, Hôpital Archet 1
      • Nîmes, Ranska, 30029
        • CHU de Nîmes
      • Paris, Ranska, 75010
        • Hôpital Saint Louis
      • Paris, Ranska, 75013
        • Hopital La Pitie Salpetriere
      • Paris cedex 12, Ranska, 75751
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris cedex 15, Ranska, 75743
        • Hopital Necker Enfants Malades
      • Perpignan, Ranska, 66000
        • Dr Laurence SANHES
      • Pessac, Ranska, 33604
        • Dr Arnaud PIGNEUX
      • Pontoise Cedex, Ranska, 95303
        • Centre Hospitalier René Dubos
      • Rennes, Ranska, 35000
        • Marc BERNARD
      • Rouen, Ranska, 76000
        • Dr Emilie LEMASLE
      • Saint Cloud, Ranska, 92210
        • Centre Hospitalier René Huguenin
      • Saint-Priest-en-Jarez, Ranska, 42270
        • Institut de Cancerologie de La Loire
      • Saint-Quentin, Ranska, 02100
        • Dr Réda GARIDI
      • Toulouse, Ranska, 31000
        • Dr Christian RECHER
      • Valenciennes, Ranska, 59322
        • Centre Hospitalier de Valenciennes

Osallistumiskriteerit

Tutkijat etsivät ihmisiä, jotka sopivat tiettyyn kuvaukseen, jota kutsutaan kelpoisuuskriteereiksi. Joitakin esimerkkejä näistä kriteereistä ovat henkilön yleinen terveydentila tai aiemmat hoidot.

Kelpoisuusvaatimukset

Opintokelpoiset iät

18 vuotta - 70 vuotta (AIKUINEN, OLDER_ADULT)

Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia

Ei

Sukupuolet, jotka voivat opiskella

Kaikki

Kuvaus

Sisällyttämiskriteerit:

  1. a. 18–55–60-vuotiaat potilaat: Kohortti A b. 55–60–70-vuotiaat potilaat: Kohortti B
  2. Allekirjoitettu tietoinen suostumus
  3. Akuutti myelooinen leukemia ensimmäisessä täydellisessä remissiossa
  4. Verihiutaleet ≥ 100 Giga/l; Neutrofiilit ≥ 1 Giga/l
  5. Keskitason riskin karyotyyppi, jossa FLT3-ITD:tä aktivoiva mutantti havaittiin diagnoosin yhteydessä (mutantti FLT3/villityypin alleelisuhde yli 10 %) (liite 16)
  6. Induktio intensiivisellä kemoterapialla, annostiheä peräkkäinen induktio tai 3 + 7 kaltainen hoito (daunorubisiini tai idarubisiini) kohortissa A ja sisällyttäminen ALFA-runkoon kohortissa B.
  7. Haiman toiminta normaalialueella
  8. AST tai ALT pienempi tai yhtä suuri kuin 2,5-kertainen normaalin ylärajan yläpuolelle, bilirubiini pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5-kertainen normaalin ylärajan yläpuolelle
  9. Seerumin kreatiniiniarvo on pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 kertaa normaalin yläraja
  10. Kaksi suunniteltua konsolidaatiokurssia suuren annoksen sytarabiinilla (HDAC, kohortti A) tai keskiannoksella sytarabiinilla (IDAC, kohortti B).

Poissulkemiskriteerit:

  1. Akuutti promyelosyyttinen leukemia
  2. Myeloproliferatiivisten tai myelodysplastisten oireyhtymien transformaatio
  3. Tunnettu keskushermoston vaikutus
  4. Hallitsematon bakteeri-, virus- tai sieni-infektio
  5. Muu aktiivinen pahanlaatuisuus
  6. Edellinen haimatulehdus
  7. Hypertriglyseridemia > 4,5 g/l
  8. Lipaasi > 1,5 x ULN, amylaasi > 1,5 x ULN ei liity leukemiaan
  9. QTc > 470 ms (Bazettin kaava, katso liite 1)

  10. Potilaat, joilla on suuri tai erittäin suuri sydän- ja verisuonitautien riski, joilla on jokin seuraavista f) Todettu sydän- ja verisuonisairaus

    • Sydänsairaus:

      • Kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin luokka II NYHA tai
      • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 % tai
      • Epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa) tai
      • Uusi angina pectoris (alkasi viimeisen 3 kuukauden aikana) tai
      • Sydäninfarkti, sepelvaltimo-/perifeerinen valtimotauti, sydämen vajaatoiminta, aivoverenkiertohäiriö mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus viimeisen 12 kuukauden aikana tai
      • Trombolisten tai embolisten tapahtumien historia

    • Rytmihäiriöt

      - Aiemmin kliinisesti merkittäviä sydämen rytmihäiriöitä, jotka vaativat rytmihäiriötä estävää hoitoa.

      g) Diabetes mellitus, jota ei ole hoidettu tai ei ole tasapainotettu hoidolla h) Valtimoverenpaine,

    • - Hallitsematon hypertensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi yli 140 mmHg tai diastoliseksi paineeksi yli 90 mmHg optimaalisesta lääketieteellisestä hoidosta ja optimaalisesta mittauksesta huolimatta (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)

    • - Mikä tahansa aiempi verenpainetauti

      • Hypertensiivinen enkefalopatia
      • Posteriorinen leukoenkefalopatia
      • Aortan tai valtimon dissektio i) Perheellinen dysplipidemia. j) Sellaisten lääkkeiden ottaminen, joiden tiedetään liittyvän Torsades de Pointes -tautiin (katso liite 11)

Opintosuunnitelma

Tässä osiossa on tietoja tutkimussuunnitelmasta, mukaan lukien kuinka tutkimus on suunniteltu ja mitä tutkimuksella mitataan.

Miten tutkimus on suunniteltu?

Suunnittelun yksityiskohdat

  • Ensisijainen käyttötarkoitus: HOITO
  • Jako: NA
  • Inventiomalli: SINGLE_GROUP
  • Naamiointi: EI MITÄÄN

Aseet ja interventiot

Osallistujaryhmä / Arm
Interventio / Hoito
Kokeellinen: Ponatinib käsi
annoksen nosto Käsi _ 15, 30, 45 mg ponatinibiä päivässä. Jokainen kohortti koostuu kolmesta arvioitavasta potilaasta
Lääke: Ponatinibi ja sytarabiini
Prospektiivinen, ei-satunnaistettu, avoin, monikeskus, annoksen nostovaiheen I–II tutkimus; käytetään adaptiivista Bayesin logistista regressio-annos-eskalaatiomallia, joka sisältää eskaloinnin ja yliannostuksen hallinnan (Babb 1998, Tighiouart 2005). Jokainen kohortti koostuu kolmesta arvioitavasta potilaasta

Mitä tutkimuksessa mitataan?

Ensisijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
ponatinibin annosta rajoittava toksisuus (DLT) konsolidoinnin aikana 1 HDAC:lla tai IDAC:lla
Aikaikkuna: 12 kuukautta
arvioida suurempien ponatinibiannosten turvallisuutta yhdessä suuren tai keskiannoksen sytarabiinin kanssa AML FLT3-ITD -potilailla ensimmäisessä täydellisessä remissiossa
12 kuukautta

Toissijaiset tulostoimenpiteet

Tulosmittaus
Toimenpiteen kuvaus
Aikaikkuna
Kokonaisselviytyminen
Aikaikkuna: 5 vuotta
Määrittää taudista vapaa eloonjääminen ensimmäisen täydellisen remission saavuttamisesta
5 vuotta
Relapsetonta selviytymistä
Aikaikkuna: 5 vuotta
Määrittää kokonaiseloonjäämisen ensimmäisen täydellisen remission saavuttamisesta
5 vuotta
Tapahtumaton selviytyminen
Aikaikkuna: 5 vuotta
Kokonaiseloonjäämisen määrittäminen diagnoosin perusteella
5 vuotta
Minimaalinen jäännössairaus, joka perustuu FLT3-ITD-määritykseen, WT1-ilmentymiseen ja/tai NPM1-mutaatioiden kvantifiointiin
Aikaikkuna: 18 kuukautta
Tutkiakseen minimaalista jäännössairautta induktio- ja konsolidointikurssien jälkeen perustuen FLT3-ITD-signaalin ja/tai WT1:n, NPM:n kvantifiointiin, jos saatavilla
18 kuukautta
suhde minimaalisen jäännössairauden ja lopputuloksen välillä
Aikaikkuna: 18 kuukautta
Tutkia minimaalisen jäännössairauden ja lopputuloksen välistä suhdetta
18 kuukautta
Ponatinibiresistenssimekanismien tutkiminen
Aikaikkuna: 18 kuukautta
FLT3-ITD-mutantin arvioimiseksi ennen ponatinibihoitoa ja sen jälkeen
18 kuukautta

Yhteistyökumppanit ja tutkijat

Täältä löydät tähän tutkimukseen osallistuvat ihmiset ja organisaatiot.

Sponsori

Versailles Hospital

Tutkijat

  • Päätutkija: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles

Opintojen ennätyspäivät

Nämä päivämäärät seuraavat ClinicalTrials.gov-sivustolle lähetettyjen tutkimustietueiden ja yhteenvetojen edistymistä. National Library of Medicine (NLM) tarkistaa tutkimustiedot ja raportoidut tulokset varmistaakseen, että ne täyttävät tietyt laadunvalvontastandardit, ennen kuin ne julkaistaan ​​julkisella verkkosivustolla.

Opi tärkeimmät päivämäärät

Opiskelun aloitus (Todellinen)

Maanantai 1. heinäkuuta 2013

Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)

Sunnuntai 1. marraskuuta 2020

Opintojen valmistuminen (Odotettu)

Keskiviikko 1. marraskuuta 2023

Opintoihin ilmoittautumispäivät

Ensimmäinen lähetetty

Perjantai 2. elokuuta 2013

Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit

Tiistai 28. huhtikuuta 2015

Ensimmäinen Lähetetty (Arvio)

Keskiviikko 29. huhtikuuta 2015

Tutkimustietojen päivitykset

Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)

Maanantai 10. elokuuta 2020

Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit

Torstai 6. elokuuta 2020

Viimeksi vahvistettu

Lauantai 1. elokuuta 2020

Lisää tietoa

Tähän tutkimukseen liittyvät termit

Avainsanat

Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja

Muut tutkimustunnusnumerot

  • 2013-000268-27

Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .

Kliiniset tutkimukset Akuutti myelooinen lukemia

Kliiniset tutkimukset Ponatinibi ja sytarabiini

Hae vastaavia kokeiluja

Sponsorit ja yhteistyökumppanit

Sairaudet

Huumeiden interventiot

CROs by country

CROs in Bangladesh

Ehdot

Harvinaiset sairaudet

Huumeiden interventiot

Ravintolisät

Sponsori / yhteistyökumppanit

Sijainnit

Tilaa