Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Ponatinib voor FLT3-ITD acute myeloïde leukemie (PONATINIB-AML)

6 augustus 2020 bijgewerkt door: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Een fase I-II-onderzoek om de veiligheid en werkzaamheid te beoordelen van de combinatie van ponatinib met hoge of gemiddelde dosis cytarabine als consolidatietherapie voor patiënten met middelmatig risico cytogenetische FLT3-ITD AML in eerste volledige remissie

Dit project maakt deel uit van een gezamenlijke strategie van ALFA en GOELAM om de overleving van patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) in de leeftijd van 18-70 jaar te verbeteren. De basis van deze strategie is het evalueren van geïntensiveerde conventionele chemotherapie en gerichte geneesmiddelen in geselecteerde ziekterisico-subgroepen van volwassen patiënten met niet-promyelocytische AML. Deelname zal worden voorgesteld aan bijna alle volwassen patiënten in Frankrijk in de leeftijd van 18-70 jaar bij wie AML is vastgesteld.

FLT3 genetische veranderingen omvatten FLT3 somatische puntmutaties binnen het tweede tyrosinekinasedomein en interne duplicaties van het juxta-membraandomein. Deze wijziging wordt FLT3-ITD genoemd. De FLT3-ITD-mutatie wordt gevonden bij ongeveer 30% van de patiënten met cytogenetisch normale AML. Van patiënten met het FLT3-ITD-genotype is gemeld dat ze een slecht resultaat hebben bij behandeling met conventionele chemotherapie met een geschatte 4-jaars recidiefvrije overleving van 25% (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). Meer recentelijk is de prognostische relevantie van FLT3-ITD bestudeerd in de context van geïntegreerde genetische profilering. Dit bevestigde de genetische complexiteit van AML en ook dat FLT3-ITD geassocieerd was met een verminderde algehele overleving bij AML met gemiddeld risico. Een multivariate analyse van verschillende genetische veranderingen onthulde dat FLT3-ITD de primaire voorspeller was van de patiëntuitkomst. FLT3-ITD-mutaties werden ingedeeld in 3 categorieën: 1) FLT3-ITD met +8-, TET2-, DNMT3A- of MLL-PTD-mutaties (3 jaar OS 14,5%); 2) FLT3-ITD met wildtype CEBPA, TET2, DNMT3 en MLL-PTD (3 jaar OS 35,2%) en 3) FLT3-ITD met CEBPA-mutaties (3 jaar OS 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). FLT3-ITD was echter geen voorspeller van de respons op inductietherapie, waardoor de introductie van gerichte therapieën na de inductiekuur mogelijk was.

Verschillende FLT3-remmers zijn geëvalueerd of worden momenteel getest in de setting van recidiverende AML. In de meeste onderzoeken tot nu toe kwamen patiënten alleen in aanmerking als de FLT3-ITD-mutatie aanwezig was. Teleurstellende resultaten werden gemeld met de eerste generatie FLT3-remmers, waaronder lestaurtinib (CEP-701), midostaurin (PKC-412) en sorafenib. FLT3-remmers van de tweede generatie, zoals quizartinib (AC220), worden momenteel onderzocht met veelbelovende resultaten. De hematologische toxiciteit van AC220 zal echter waarschijnlijk een belangrijke beperking vormen bij het evalueren van AC220 in combinatie met standaard of hooggedoseerde chemotherapie.

Ponatinib (AP24534) is een tyrosinekinaseremmer van de derde generatie die zich richt op het BCR-ABL-tyrosinekinasedomein. Ponatinib is rationeel ontworpen met een uitgebreid netwerk van geoptimaliseerde moleculaire contacten en drievoudige bindingen om plaats te bieden aan de T315I-mutatie, een belangrijke oorzaak van resistentie tegen tyrosinekinaseremmers bij chronische en geavanceerde fase chronische myeloïde leukemie (CML). Ponatinib remt ook SRC (IC50: 5,4 nM) en leden van de VEGFR-, FGFR- en PDGFR-families van receptortyrosinekinasen (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Ondanks de lage activiteit tegen FLT3 op basis van de IC50-waarde (FLT3 IC50: 12,6 nM vergeleken met BCR IC50: 0,37 nM), is onlangs gemeld dat ponatinib significante cellulaire activiteit heeft tegen de MV4-11-cellijn die een FLT3-ITD-activerende mutatie herbergt. . Door ponatinib geïnduceerde apoptose was maximaal bij 10 nM in vitro en een enkelvoudige dosis van 5 en 10 mg/kg had een sterk remmend effect in vivo bij muizen die MV4-11 xenotransplantaten droegen. Primaire blastcellen van 4 FLT3-ITD AML-patiënten werden ook getest en ponatinib verminderde hun levensvatbaarheid (IC50: 4 nM), terwijl er geen activiteit werd aangetoond op FLT3-ITD-negatieve blastcellen (Gozgit JM et al. Mol Kanker Ther 2011).

Voorlopige gegevens van de klinische fase I-studie toonden aan dat 15 mg ponatinib geassocieerd was met een Cmax van 51,1 nM. Cmax was verhoogd tot 111 nM en 149 nM in respectievelijk de 30 mg en 45 mg cohorten. De dalconcentraties waren 55,3 nM en 61,9 nM voor respectievelijk de doses van 30 mg en 45 mg (Ariad klinische onderzoekersbrochure, versie 3). Resultaten van de lopende fase II-studie bij CML-patiënten suggereren dat het hematologische toxiciteitsprofiel van ponatinib vergelijkbaar is met dat van nilotinib of dasatinib, die beide met succes zijn gecombineerd met conventionele chemotherapie.

Onderzoekers streven er dus naar om ponatinib te combineren met cytarabine bij FLT3-ITD AML-patiënten in eerste volledige remissie.

Studie Overzicht

Toestand

Actief, niet wervend

Conditie

Interventie / Behandeling

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

49

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Frankrijk
      • Aix-en-Provence, Frankrijk, 13600
        • Dr Abdelaziz CHAIB
      • Amiens, Frankrijk, 80054
        • CHU Amiens
      • Angers, Frankrijk, 49033
        • CHU d'Angers
      • Argenteuil, Frankrijk, 95107
        • Hôpital Victor Dupouy
      • Bayonne, Frankrijk, 64100
        • Dr Edouard RANDIAMALALA
      • Besançon, Frankrijk, 25030
        • CHU de Besançon
      • Bobigny, Frankrijk, 93000
        • Dr Thorsten BRAUN
      • Boulogne Sur Mer cedex, Frankrijk, 62321
        • CHU Boulogne sur Mer
      • Caen Cedex, Frankrijk, 14033
        • CHR Clemenceau
      • Clamart, Frankrijk, 92141
        • Hopital D'Instruction Des Armees Percy
      • Corbeil-essonnes, Frankrijk, 91100
        • Dr Stéphanie HAÏAT
      • Créteil, Frankrijk, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, Frankrijk, 21079
        • CHU de Dijon
      • Le Chesnay cedex, Frankrijk, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles
      • Lille cedex, Frankrijk, 59037
        • Hopital Claude Huriez
      • Limoges cedex, Frankrijk, 87042
        • CHRU Dupuytren
      • Lyon cedex 03, Frankrijk, 69437
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, Frankrijk, 13000
        • Dr Regis COSTELLO
      • Meaux, Frankrijk, 77104
        • Centre Hospitalier de Meaux
      • Mulhouse, Frankrijk, 68000
        • Dr Mario OJEDA-URIBE
      • Nantes, Frankrijk, 44000
        • Dr Jacques DELAUNAY
      • Nice cedex 3, Frankrijk, 06202
        • CHU Nice, Hôpital Archet 1
      • Nîmes, Frankrijk, 30029
        • CHU de Nîmes
      • Paris, Frankrijk, 75010
        • Hôpital Saint Louis
      • Paris, Frankrijk, 75013
        • Hopital La Pitie Salpetriere
      • Paris cedex 12, Frankrijk, 75751
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris cedex 15, Frankrijk, 75743
        • Hopital Necker Enfants Malades
      • Perpignan, Frankrijk, 66000
        • Dr Laurence SANHES
      • Pessac, Frankrijk, 33604
        • Dr Arnaud PIGNEUX
      • Pontoise Cedex, Frankrijk, 95303
        • Centre Hospitalier René Dubos
      • Rennes, Frankrijk, 35000
        • Marc BERNARD
      • Rouen, Frankrijk, 76000
        • Dr Emilie LEMASLE
      • Saint Cloud, Frankrijk, 92210
        • Centre Hospitalier René Huguenin
      • Saint-Priest-en-Jarez, Frankrijk, 42270
        • Institut de Cancerologie de La Loire
      • Saint-Quentin, Frankrijk, 02100
        • Dr Réda GARIDI
      • Toulouse, Frankrijk, 31000
        • Dr Christian RECHER
      • Valenciennes, Frankrijk, 59322
        • Centre Hospitalier de Valenciennes

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 70 jaar (VOLWASSEN, OUDER_ADULT)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  1. A. Patiënten van 18 tot 55-60 jaar: Cohort A b. Patiënten van 55-60 tot 70 jaar: Cohort B
  2. Ondertekende geïnformeerde toestemming
  3. Acute myeloïde leukemie in eerste volledige remissie
  4. Bloedplaatjes ≥ 100 Giga/l; Neutrofielen ≥ 1 Giga/l
  5. Karyotype met gemiddeld risico met FLT3-ITD-activerende mutant gedetecteerd bij diagnose (ratio mutant FLT3/wildtype allel hoger dan 10%) (bijlage 16)
  6. Inductie met intensieve chemotherapie, dosisdichte sequentiële inductie of 3 + 7-achtig regime (daunorubicine of idarubicine) voor cohort A en opname in de ALFA-backbone voor cohort B.
  7. Alvleesklier functioneert binnen het normale bereik
  8. ASAT of ALAT minder dan of gelijk aan 2,5 maal de bovengrens van normaal, bilirubine minder of gelijk aan 1,5 maal de bovengrens van normaal
  9. Serumcreatinine lager dan of gelijk aan 1,5 maal de bovengrens van normaal
  10. Twee geplande consolidatiekuren met hoge dosis cytarabine (HDAC, cohort A) of intermediaire dosis cytarabine (IDAC, cohort B).

Uitsluitingscriteria:

  1. Acute promyelocytische leukemie
  2. Transformatie van myeloproliferatieve of myelodysplastische syndromen
  3. Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
  4. Ongecontroleerde bacteriële, virale of schimmelinfectie
  5. Andere actieve maligniteit
  6. Vorige episode van pancreatitis
  7. Hypertriglyceridemie > 4,5 g/L
  8. Lipase > 1,5 × ULN, amylase > 1,5 x ULN niet gerelateerd aan leukemie
  9. QTc > 470 ms (Bazett-formule, zie Bijlage 1)

  10. Patiënten met een hoog of zeer hoog risico op cardiovasculaire aandoeningen met een van de volgende f) Vastgestelde cardiovasculaire aandoeningen

    • Hartziekte:

      • Congestief hartfalen groter dan klasse II NYHA of
      • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50% of
      • Instabiele angina pectoris (angineuze symptomen in rust) of
      • Nieuwe angina pectoris (begonnen in de afgelopen 3 maanden) of
      • Myocardinfarct, coronaire/perifere arterieziekte, congestief hartfalen, cerebrovasculair accident inclusief voorbijgaande ischemische aanval in de afgelopen 12 maanden of
      • Geschiedenis van trombotische of embolische voorvallen

    • Aritmieën

      - Elke voorgeschiedenis van klinisch significante hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen.

      g) Diabetes Mellitus onbehandeld of niet in evenwicht gebracht met therapie h) Arteriële hypertensie,

    • - Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk hoger dan 140 mmHg of diastolische druk hoger dan 90 mmHg, ondanks optimaal medisch beheer en optimale meting (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)

    • - Elke voorgeschiedenis van hypertensie met

      • Hypertensieve encefalopathie
      • Posterieure leuko-encefalopathie
      • Aorta- of slagaderdissectie i) Familiale dyslipidemie. j) Medicijnen gebruiken waarvan bekend is dat ze verband houden met torsades de pointes (zie bijlage 11)

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: NA
  • Interventioneel model: SINGLE_GROUP
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
Experimenteel: Ponatinib-arm
dosis-escalatie Arm _ 15, 30, 45mg Ponatinib per dag. Elk cohort zal bestaan ​​uit 3 evalueerbare patiënten
Geneesmiddel: Ponatinib en Cytarabine
Prospectief, niet-gerandomiseerd, open-label, multicenter, dosis-escalatie fase I-II-onderzoek; er zal een adaptief Bayesiaans logistisch regressiedosis-escalatiemodel worden gebruikt waarin escalatie met controle van overdosering is opgenomen (Babb 1998, Tighiouart 2005). Elk cohort zal bestaan ​​uit 3 evalueerbare patiënten

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
dosisbeperkende toxiciteit (DLT) van ponatinib tijdens consolidatie 1 met HDAC of IDAC
Tijdsspanne: 12 maanden
de veiligheid beoordelen van verhoogde doses ponatinib in combinatie met hoge of intermediaire dosis cytarabine bij AML FLT3-ITD-patiënten in eerste volledige remissie
12 maanden

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Algemeen overleven
Tijdsspanne: 5 jaar
Om de ziektevrije overleving te bepalen vanaf het bereiken van de eerste volledige remissie
5 jaar
Overleven zonder terugval
Tijdsspanne: 5 jaar
Om de algehele overleving te bepalen vanaf het bereiken van de eerste volledige remissie
5 jaar
Overleven zonder gebeurtenissen
Tijdsspanne: 5 jaar
Om de algehele overleving van de diagnose te bepalen
5 jaar
Minimale resterende ziekte op basis van FLT3-ITD-kwantificatie, WT1-expressie en/of NPM1-mutatiekwantificatie
Tijdsspanne: 18 maanden
Minimale restziekte bestuderen na inductie- en consolidatiecursussen op basis van de kwantificering van het FLT3-ITD-signaal en/of WT1, NPM indien beschikbaar
18 maanden
relatie tussen minimale restziekte en uitkomst
Tijdsspanne: 18 maanden
Om de relatie tussen minimale resterende ziekte en uitkomst te bestuderen
18 maanden
Om ponatinib-resistentiemechanismen te bestuderen
Tijdsspanne: 18 maanden
Om de FLT3-ITD-mutant voor en na behandeling met ponatinib te beoordelen
18 maanden

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Versailles Hospital

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

1 juli 2013

Primaire voltooiing (Verwacht)

1 november 2020

Studie voltooiing (Verwacht)

1 november 2023

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

2 augustus 2013

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

28 april 2015

Eerst geplaatst (Schatting)

29 april 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

10 augustus 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

6 augustus 2020

Laatst geverifieerd

1 augustus 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 2013-000268-27

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Acute Myeloïde Lukemie

Klinische onderzoeken op Ponatinib en Cytarabine

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Nigeria

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

Abonneren