Ponatinib för FLT3-ITD Akut Myelogen Leukemi (PONATINIB-AML)
En fas I-II-studie för att utvärdera säkerheten och effektiviteten av kombinationen av Ponatinib med hög- eller mellandoscytarabin som konsolideringsterapi för patienter med medelrisk cytogenetisk FLT3-ITD AML i första fullständig remission
Detta projekt är en del av en gemensam ALFA- och GOELAM-strategi som syftar till att förbättra överlevnaden för patienter med nydiagnostiserad akut myeloid leukemi (AML) i åldern 18-70 år. Grunden för denna strategi är att utvärdera intensifierad konventionell kemoterapi och riktade läkemedel i utvalda sjukdomsriskundergrupper av vuxna patienter med icke-promyelocytisk AML. Deltagande kommer att föreslås för nästan alla vuxna patienter i Frankrike i åldern 18-70 år och diagnostiserade med AML.
FLT3 genetiska förändringar inkluderar FLT3 somatiska punktmutationer inom den andra tyrosinkinasdomänen och interna duplikationer av juxtamembrandomänen. Denna ändring kallas FLT3-ITD. FLT3-ITD-mutationen finns hos cirka 30 % av patienterna med cytogenetiskt normal AML. Patienter med genotypen FLT3-ITD har rapporterats ha ett dåligt resultat när de behandlas med konventionell kemoterapi med en uppskattad 4-års återfallsfri överlevnad på 25 % (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). På senare tid har den prognostiska relevansen av FLT3-ITD studerats i samband med integrerad genetisk profilering. Detta bekräftade den genetiska komplexiteten hos AML och även att FLT3-ITD var associerad med minskad total överlevnad vid AML med medelrisk. En multivariat analys av flera genetiska förändringar visade att FLT3-ITD var den primära prediktorn för patientens resultat. FLT3-ITD-mutationer klassificerades i 3 kategorier: 1) FLT3-ITD med +8-, TET2-, DNMT3A- eller MLL-PTD-mutationer (3-års OS 14,5%); 2) FLT3-ITD med vildtyp CEBPA, TET2, DNMT3 och MLL-PTD (3-års OS 35,2%) och 3) FLT3-ITD med CEBPA-mutationer (3-årig OS 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). FLT3-ITD var dock inte en prediktor för svar på induktionsterapi, vilket möjliggjorde införandet av riktade terapier efter induktionskuren.
Flera FLT3-hämmare har utvärderats eller testas för närvarande i samband med återfallande AML. I de flesta prövningar hittills var patienterna endast kvalificerade om FLT3-ITD-mutationen var närvarande. Nedslående resultat rapporterades med den första generationens FLT3-hämmare, inklusive lestaurtinib (CEP-701), midostaurin (PKC-412) och sorafenib. Andra generationens FLT3-hämmare som quizartinib (AC220) är för närvarande under utredning med lovande resultat. Den hematologiska toxiciteten hos AC220 kommer dock sannolikt att utgöra en stor begränsning vid utvärdering av AC220 i kombination med standard- eller högdoskemoterapi.
Ponatinib (AP24534) är en tredje generationens tyrosinkinashämmare riktad mot BCR-ABL-tyrosinkinasdomänen. Ponatinib designades rationellt med ett omfattande nätverk av optimerade molekylära kontakter och trippelbindningar för att tillgodose T315I-mutationen, en viktig orsak till resistens mot tyrosinkinashämmare i kronisk och avancerad fas av kronisk myelogen leukemi (KML). Ponatinib hämmar också SRC (IC50: 5,4 nM) och medlemmar av familjerna VEGFR, FGFR och PDGFR av receptortyrosinkinaser (O'Hare T, Cancer Cell 2009). Trots låg aktivitet mot FLT3 baserat på IC50-värdet (FLT3 IC50: 12,6 nM jämfört med BCR IC50: 0,37 nM), har ponatinib nyligen rapporterats ha betydande cellulär aktivitet mot cellinjen MV4-11 som har en FLT3-ITD-aktiverande mutation . Ponatinib-inducerad apoptos var maximal vid 10 nM in vitro och en enkeldos på 5 och 10 mg/kg hade en starkt hämmande effekt in vivo hos möss som bar MV4-11 xenotransplantat. Primära blastceller från 4 FLT3-ITD AML-patienter testades också och ponatinib minskade deras livsduglighet (IC50: 4 nM) medan ingen aktivitet visades på FLT3-ITD-negativa blastceller (Gozgit JM et al. Mol Cancer Ther 2011).
Preliminära data från den kliniska fas I-studien visade att 15 mg ponatinib var associerat med ett Cmax på 51,1 nM. Cmax ökade till 111 nM och 149 nM i 30 mg- respektive 45 mg-kohorterna. Lägsta koncentrationer var 55,3 nM och 61,9 nM för 30 mg respektive 45 mg doserna (Ariad klinisk utredares broschyr, version 3). Resultat från den pågående fas II-studien på KML-patienter tyder på att den hematologiska toxicitetsprofilen för ponatinib är jämförbar med den för nilotinib eller dasatinib, som båda framgångsrikt har kombinerats med konventionell kemoterapi.
Utredarna syftar därför till att kombinera ponatinib med cytarabin hos FLT3-ITD AML-patienter i första fullständig remission.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Inskrivning (Faktisk)
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Studieorter
-
-
-
Aix-en-Provence, Frankrike, 13600
- Dr Abdelaziz CHAIB
-
Amiens, Frankrike, 80054
- CHU Amiens
-
Angers, Frankrike, 49033
- CHU d'Angers
-
Argenteuil, Frankrike, 95107
- Hôpital VICTOR DUPOUY
-
Bayonne, Frankrike, 64100
- Dr Edouard RANDIAMALALA
-
Besançon, Frankrike, 25030
- CHU de Besançon
-
Bobigny, Frankrike, 93000
- Dr Thorsten BRAUN
-
Boulogne-sur-Mer, Frankrike, 62321
- CHU Boulogne sur Mer
-
Caen, Frankrike, 14033
- Chr Clemenceau
-
Clamart, Frankrike, 92141
- Hôpital d'instruction des armées Percy
-
Corbeil-Essonnes, Frankrike, 91100
- Dr Stéphanie HAÏAT
-
Créteil, Frankrike, 94010
- Hopital Henri Mondor
-
Dijon, Frankrike, 21079
- CHU de Dijon
-
Le Chesnay, Frankrike, 78157
- Centre Hospitalier De Versailles
-
Lille, Frankrike, 59037
- Hôpital Claude Huriez
-
Limoges, Frankrike, 87042
- CHRU Dupuytren
-
Lyon, Frankrike, 69437
- Hôpital Edouard Herriot
-
Marseille, Frankrike, 13000
- Dr Regis COSTELLO
-
Meaux, Frankrike, 77104
- Centre Hospitalier de Meaux
-
Mulhouse, Frankrike, 68000
- Dr Mario OJEDA-URIBE
-
Nantes, Frankrike, 44000
- Dr Jacques DELAUNAY
-
Nice, Frankrike, 06202
- CHU Nice, Hôpital Archet 1
-
Nîmes, Frankrike, 30029
- CHU de Nîmes
-
Paris, Frankrike, 75010
- Hopital Saint Louis
-
Paris, Frankrike, 75013
- Hôpital La Pitié Salpêtrière
-
Paris, Frankrike, 75743
- Hôpital Necker Enfants malades
-
Paris, Frankrike, 75751
- Hopital Saint Antoine
-
Perpignan, Frankrike, 66000
- Dr Laurence SANHES
-
Pessac, Frankrike, 33604
- Dr Arnaud PIGNEUX
-
Pontoise, Frankrike, 95303
- Centre Hospitalier René Dubos
-
Rennes, Frankrike, 35000
- Marc BERNARD
-
Rouen, Frankrike, 76000
- Dr Emilie LEMASLE
-
Saint-Cloud, Frankrike, 92210
- Centre Hospitalier René Huguenin
-
Saint-Priest-en-Jarez, Frankrike, 42270
- Institut de Cancérologie de la Loire
-
Saint-Quentin, Frankrike, 02100
- Dr Réda GARIDI
-
Toulouse, Frankrike, 31000
- Dr Christian RECHER
-
Valenciennes, Frankrike, 59322
- Centre Hospitalier de Valenciennes
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- a. Patienter i åldern 18 till 55-60 år: Kohort A b. Patienter i åldern 55-60 till 70 år: Kohort B
- Undertecknat informerat samtycke
- Akut myeloid leukemi i första fullständiga remission
- Blodplättar ≥ 100 Giga/l; Neutrofiler ≥ 1 Giga/l
- Karyotyp med intermediär risk med FLT3-ITD-aktiverande mutant detekterad vid diagnos (mutant FLT3/vildtyps allelkvot högre än 10%) (bilaga 16)
- Induktion med intensiv kemoterapi, tät sekventiell induktion eller 3 + 7-liknande regim (daunorubicin eller idarubicin) för kohort A och inkludering i ALFA-ryggraden för kohort B.
- Bukspottkörteln fungerar inom normalområdet
- AST eller ALT mindre eller lika med 2,5 gånger övre normalområdet, bilirubin mindre eller lika med 1,5 gånger övre normalområdet
- Serumkreatinin mindre eller lika med 1,5 gånger övre normalområdet
- Två planerade konsolideringskurser med högdos cytarabin (HDAC, Cohort A) eller mellandos cytarabin (IDAC, Cohort B).
Exklusions kriterier:
- Akut promyelocytisk leukemi
- Transformation av myeloproliferativa eller myelodysplastiska syndrom
- Känd inblandning i centrala nervsystemet
- Okontrollerad bakteriell, viral eller svampinfektion
- Annan aktiv malignitet
- Tidigare episod av pankreatit
- Hypertriglyceridemi > 4,5 g/L
- Lipas > 1,5 × ULN, amylas > 1,5 x ULN inte relaterat till leukemi
- QTc > 470 ms (Bazett-formel, se bilaga 1)
Patienter med hög eller mycket hög risk för hjärt-kärlsjukdom med något av följande f) Fastställd hjärt-kärlsjukdom
Hjärtsjukdom:
- Kongestiv hjärtsvikt större än klass II NYHA eller
- Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % eller
- Instabil angina (anginala symtom i vila) eller
- Nyuppkommen angina (började inom de senaste 3 månaderna) eller
- Hjärtinfarkt, kranskärlssjukdom/perifer artärsjukdom, kongestiv hjärtsvikt, cerebrovaskulär olycka inklusive övergående ischemisk attack under de senaste 12 månaderna eller
- Historik av trombola eller emboliska händelser
Arytmier
- Alla anamnes på kliniskt signifikanta hjärtarytmier som kräver antiarytmisk behandling.
g) Diabetes mellitus obehandlad eller inte jämviktad med terapi h) Arteriell hypertoni,
- - Okontrollerad hypertoni definierad som systoliskt blodtryck högre än 140 mmHg eller diastoliskt tryck högre än 90 mmHg, trots optimal medicinsk behandling och optimal mätning (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)
- Någon historia av hypertoni med
- Hypertensiv encefalopati
- Bakre leukoencefalopati
- Aorta- eller artärdissektion i) Familjär dysplipidemi. j) Att ta mediciner som är kända för att vara associerade med Torsades de Pointes (se bilaga 11)
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: Ponatinib arm
dosökning Arm _ 15, 30, 45mg Ponatinib per dag.
Varje kohort kommer att bestå av 3 utvärderbara patienter
|
Prospektiv, icke-randomiserad, öppen, multicenter, dosökning fas I-II studie; en adaptiv bayesiansk logistisk regressionsdoseskaleringsmodell som inkluderar eskalering med överdoskontroll kommer att användas (Babb 1998, Tighiouart 2005).
Varje kohort kommer att bestå av 3 utvärderbara patienter
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
dosbegränsande toxicitet (DLT) av ponatinib under konsolidering 1 med HDAC eller IDAC
Tidsram: 12 månader
|
utvärdera säkerheten av ökade doser av ponatinib i kombination med hög eller mellandos cytarabin hos AML FLT3-ITD patienter i första fullständiga remission
|
12 månader
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Total överlevnad
Tidsram: 5 år
|
För att fastställa sjukdomsfri överlevnad från uppnåendet av första fullständiga remission
|
5 år
|
|
Återfallsfri överlevnad
Tidsram: 5 år
|
För att bestämma total överlevnad från uppnåendet av första fullständiga remission
|
5 år
|
|
Händelsefri överlevnad
Tidsram: 5 år
|
För att fastställa total överlevnad från diagnos
|
5 år
|
|
Minimal kvarvarande sjukdom baserad på FLT3-ITD kvantifiering, WT1 uttryck och/eller NPM1 mutation kvantifiering
Tidsram: 18 månader
|
Att studera minimal kvarvarande sjukdom efter induktions- och konsolideringskurser baserat på kvantifiering av FLT3-ITD-signalen och/eller WT1, NPM om tillgängligt
|
18 månader
|
|
samband mellan minimal kvarvarande sjukdom och utfall
Tidsram: 18 månader
|
Att studera sambandet mellan minimal kvarvarande sjukdom och utfall
|
18 månader
|
|
Att studera ponatinibresistensmekanismer
Tidsram: 18 månader
|
Att bedöma FLT3-ITD mutant före och efter ponatinibbehandling
|
18 månader
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Huvudutredare: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Faktisk)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Beräknad)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2013-000268-27
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .