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Ponatinib para la leucemia mielógena aguda FLT3-ITD (PONATINIB-AML)

6 de agosto de 2020 actualizado por: Philippe ROUSSELOT, Versailles Hospital

Un estudio de fase I - II para evaluar la seguridad y la eficacia de la combinación de ponatinib con dosis altas o intermedias de citarabina como terapia de consolidación para pacientes con LMA citogenética FLT3-ITD de riesgo intermedio en primera remisión completa

Este proyecto es parte de una estrategia conjunta de ALFA y GOELAM que tiene como objetivo mejorar la supervivencia de pacientes con Leucemia Mieloide Aguda (LMA) recién diagnosticada de entre 18 y 70 años. La base de esta estrategia es evaluar la quimioterapia convencional intensificada y los fármacos dirigidos en subgrupos de riesgo de enfermedad seleccionados de pacientes adultos con LMA no promielocítica. Se propondrá la participación a casi todos los pacientes adultos en Francia de entre 18 y 70 años y diagnosticados con LMA.

Las alteraciones genéticas de FLT3 incluyen mutaciones puntuales somáticas de FLT3 dentro del segundo dominio de tirosina quinasa y duplicaciones internas del dominio de yuxta-membrana. Esta alteración se denomina FLT3-ITD. La mutación FLT3-ITD se encuentra en alrededor del 30 % de los pacientes con LMA citogenéticamente normal. Se ha informado que los pacientes con el genotipo FLT3-ITD tienen un mal resultado cuando se les trata con quimioterapia convencional, con una supervivencia sin recaída estimada a los 4 años del 25 % (Schlenk et al. N Engl J Med 2008). Más recientemente, la relevancia pronóstica de FLT3-ITD se ha estudiado en el contexto de perfiles genéticos integrados. Esto confirmó la complejidad genética de la LMA y también que FLT3-ITD se asoció con una supervivencia general reducida en la LMA de riesgo intermedio. Un análisis multivariado de varias alteraciones genéticas reveló que FLT3-ITD era el predictor principal del resultado del paciente. Las mutaciones de FLT3-ITD se clasificaron en 3 categorías: 1) FLT3-ITD con mutaciones +8, TET2, DNMT3A o MLL-PTD (SG a los 3 años 14,5 %); 2) FLT3-ITD con CEBPA, TET2, DNMT3 y MLL-PTD de tipo salvaje (3 años OS 35,2%) y 3) FLT3-ITD con mutaciones CEBPA (3 años OS 42%) (Patel JP et al. N Engl J Med 2012). Sin embargo, FLT3-ITD no predijo la respuesta a la terapia de inducción, lo que permitió la introducción de terapias dirigidas después del ciclo de inducción.

Varios inhibidores de FLT3 se han evaluado o se están probando actualmente en el contexto de la LMA recidivante. En la mayoría de los ensayos hasta la fecha, los pacientes solo eran elegibles si la mutación FLT3-ITD estaba presente. Se informaron resultados decepcionantes con la primera generación de inhibidores de FLT3, incluidos lestaurtinib (CEP-701), midostaurina (PKC-412) y sorafenib. Los inhibidores de FLT3 de segunda generación como quizartinib (AC220) están actualmente bajo investigación con resultados prometedores. Sin embargo, la toxicidad hematológica de AC220 probablemente presentará una limitación importante al evaluar AC220 combinado con quimioterapia estándar o de dosis alta.

Ponatinib (AP24534) es un inhibidor de la tirosina quinasa de tercera generación que se dirige al dominio de tirosina quinasa BCR-ABL. Ponatinib se diseñó racionalmente con una amplia red de contactos moleculares optimizados y triples enlaces para adaptarse a la mutación T315I, una de las principales causas de resistencia a los inhibidores de la tirosina quinasa en la leucemia mielógena crónica (LMC) crónica y en fase avanzada. Ponatinib también inhibe SRC (IC50: 5,4 nM) y miembros de las familias de receptores de tirosina cinasas VEGFR, FGFR y PDGFR (O'Hare T, Cancer Cell 2009). A pesar de la baja actividad frente a FLT3 basada en el valor IC50 (FLT3 IC50: 12,6 nM en comparación con BCR IC50: 0,37 nM), se ha informado recientemente que ponatinib tiene una actividad celular significativa frente a la línea celular MV4-11 que alberga una mutación activadora de FLT3-ITD. . La apoptosis inducida por ponatinib fue máxima a 10 nM in vitro y una dosis única de 5 y 10 mg/kg tuvo un fuerte efecto inhibidor in vivo en ratones portadores de xenoinjertos MV4-11. También se analizaron células blásticas primarias de 4 pacientes con AML FLT3-ITD y ponatinib redujo su viabilidad (IC50: 4 nM) mientras que no se mostró actividad en células blásticas negativas para FLT3-ITD (Gozgit JM et al. Mol Cáncer Ther 2011).

Los datos preliminares del ensayo clínico de fase I mostraron que 15 mg de ponatinib se asociaron con una Cmax de 51,1 nM. La Cmax se incrementó a 111 nM y 149 nM en las cohortes de 30 mg y 45 mg respectivamente. Las concentraciones mínimas fueron de 55,3 nM y 61,9 nM para las dosis de 30 mg y 45 mg respectivamente (folleto del investigador clínico de Ariad, versión 3). Los resultados del ensayo de fase II en curso en pacientes con CML sugieren que el perfil de toxicidad hematológica de ponatinib es comparable al de nilotinib o dasatinib, los cuales se han combinado con éxito con la quimioterapia convencional.

Por lo tanto, los investigadores pretenden combinar ponatinib con citarabina en pacientes con LMA FLT3-ITD en primera remisión completa.

Descripción general del estudio

Estado

Activo, no reclutando

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Actual)

49

Fase

  • Fase 2
  • Fase 1

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Ubicaciones de estudio

  • Francia
      • Aix-en-Provence, Francia, 13600
        • Dr Abdelaziz CHAIB
      • Amiens, Francia, 80054
        • CHU Amiens
      • Angers, Francia, 49033
        • CHU d'Angers
      • Argenteuil, Francia, 95107
        • Hôpital Victor Dupouy
      • Bayonne, Francia, 64100
        • Dr Edouard RANDIAMALALA
      • Besançon, Francia, 25030
        • CHU de Besançon
      • Bobigny, Francia, 93000
        • Dr Thorsten BRAUN
      • Boulogne Sur Mer cedex, Francia, 62321
        • CHU Boulogne sur Mer
      • Caen Cedex, Francia, 14033
        • CHR Clemenceau
      • Clamart, Francia, 92141
        • Hopital D'Instruction Des Armees Percy
      • Corbeil-essonnes, Francia, 91100
        • Dr Stéphanie HAÏAT
      • Créteil, Francia, 94010
        • Hôpital Henri Mondor
      • Dijon, Francia, 21079
        • CHU de Dijon
      • Le Chesnay cedex, Francia, 78157
        • Centre Hospitalier de Versailles
      • Lille cedex, Francia, 59037
        • Hopital Claude Huriez
      • Limoges cedex, Francia, 87042
        • CHRU Dupuytren
      • Lyon cedex 03, Francia, 69437
        • Hôpital Edouard Herriot
      • Marseille, Francia, 13000
        • Dr Regis COSTELLO
      • Meaux, Francia, 77104
        • Centre Hospitalier de Meaux
      • Mulhouse, Francia, 68000
        • Dr Mario OJEDA-URIBE
      • Nantes, Francia, 44000
        • Dr Jacques DELAUNAY
      • Nice cedex 3, Francia, 06202
        • CHU Nice, Hôpital Archet 1
      • Nîmes, Francia, 30029
        • CHU de Nîmes
      • Paris, Francia, 75010
        • Hôpital Saint Louis
      • Paris, Francia, 75013
        • Hopital La Pitie Salpetriere
      • Paris cedex 12, Francia, 75751
        • Hôpital Saint Antoine
      • Paris cedex 15, Francia, 75743
        • Hopital Necker Enfants Malades
      • Perpignan, Francia, 66000
        • Dr Laurence SANHES
      • Pessac, Francia, 33604
        • Dr Arnaud PIGNEUX
      • Pontoise Cedex, Francia, 95303
        • Centre Hospitalier René Dubos
      • Rennes, Francia, 35000
        • Marc BERNARD
      • Rouen, Francia, 76000
        • Dr Emilie LEMASLE
      • Saint Cloud, Francia, 92210
        • Centre Hospitalier René Huguenin
      • Saint-Priest-en-Jarez, Francia, 42270
        • Institut de Cancerologie de La Loire
      • Saint-Quentin, Francia, 02100
        • Dr Réda GARIDI
      • Toulouse, Francia, 31000
        • Dr Christian RECHER
      • Valenciennes, Francia, 59322
        • Centre Hospitalier de Valenciennes

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 70 años (ADULTO, MAYOR_ADULTO)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. a. Pacientes de 18 a 55-60 años: Cohorte A b. Pacientes de 55-60 a 70 años: Cohorte B
  2. Consentimiento informado firmado
  3. Leucemia mieloide aguda en primera remisión completa
  4. plaquetas ≥ 100 Giga/l; Neutrófilos ≥ 1 Giga/l
  5. Cariotipo de riesgo intermedio con mutante activador de FLT3-ITD detectado en el momento del diagnóstico (relación alélica mutante FLT3/tipo salvaje superior al 10 %) (anexo 16)
  6. Inducción con quimioterapia intensiva, inducción secuencial de dosis densa o régimen similar a 3 + 7 (daunorrubicina o idarrubicina) para la cohorte A e inclusión en la columna vertebral de ALFA para la cohorte B.
  7. Funciones pancreáticas dentro del rango normal
  8. AST o ALT menor o igual a 2,5 veces el rango normal superior, bilirrubina menor o igual a 1,5 veces el rango normal superior
  9. Creatinina sérica menor o igual a 1,5 veces el rango normal superior
  10. Dos ciclos de consolidación planificados con citarabina en dosis alta (HDAC, Cohorte A) o citarabina en dosis intermedia (IDAC, Cohorte B).

Criterio de exclusión:

  1. Leucemia promielocítica aguda
  2. Transformación de síndromes mieloproliferativos o mielodisplásicos
  3. Compromiso conocido del sistema nervioso central
  4. Infección bacteriana, viral o fúngica no controlada
  5. Otra malignidad activa
  6. Episodio previo de pancreatitis
  7. Hipertrigliceridemia > 4,5 g/L
  8. Lipasa > 1,5 x ULN, amilasa > 1,5 x ULN no relacionada con leucemia
  9. QTc > 470 ms (fórmula de Bazett, ver Apéndice 1)

  10. Pacientes con riesgo alto o muy alto de enfermedad cardiovascular con cualquiera de los siguientes f) Enfermedad cardiovascular establecida

    • Enfermedad cardiaca:

      • Insuficiencia cardiaca congestiva superior a clase II NYHA o
      • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) < 50% o
      • Angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o
      • Angina de nueva aparición (comenzada en los últimos 3 meses) o
      • Infarto de miocardio, enfermedad arterial coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva, accidente cerebrovascular, incluido el ataque isquémico transitorio en los últimos 12 meses o
      • Antecedentes de eventos trombólicos o embólicos.

    • Arritmias

      - Cualquier historial de arritmias cardíacas clínicamente significativas que requieran terapia antiarrítmica.

      g) Diabetes Mellitus no tratada o no equilibrada con la terapia h) Hipertensión Arterial,

    • - Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica superior a 140 mmHg o presión diastólica superior a 90 mmHg, a pesar de un manejo médico óptimo y medición óptima (http://www.has-sante.fr/portail/display.jsp?id=c_272459)

    • - Cualquier antecedente de hipertensión con

      • Encefalopatía hipertensiva
      • Leucoencefalopatía posterior
      • Disección aórtica o arterial i) Dislipidemia familiar. j) Tomar medicamentos que se sabe que están asociados con Torsades de Pointes (ver Apéndice 11)

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: TRATAMIENTO
  • Asignación: N / A
  • Modelo Intervencionista: SINGLE_GROUP
  • Enmascaramiento: NINGUNO

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Brazo de ponatinib
Brazo de escalada de dosis _ 15, 30, 45 mg de ponatinib por día. Cada cohorte constará de 3 pacientes evaluables
Droga: Ponatinib y Citarabina
Ensayo de fase I-II prospectivo, no aleatorizado, abierto, multicéntrico, de escalada de dosis; Se utilizará un modelo adaptativo de regresión logística bayesiana de escalada de dosis que incorpora la escalada con control de sobredosis (Babb 1998, Tighiouart 2005). Cada cohorte constará de 3 pacientes evaluables

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
toxicidad limitante de la dosis (DLT) de ponatinib durante la consolidación 1 con HDAC o IDAC
Periodo de tiempo: 12 meses
evaluar la seguridad de dosis aumentadas de ponatinib en combinación con citarabina en dosis altas o intermedias en pacientes con LMA FLT3-ITD en primera remisión completa
12 meses

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Sobrevivencia promedio
Periodo de tiempo: 5 años
Determinar la supervivencia libre de enfermedad a partir del logro de la primera remisión completa
5 años
Supervivencia libre de recaídas
Periodo de tiempo: 5 años
Determinar la supervivencia global desde el logro de la primera remisión completa
5 años
Supervivencia sin eventos
Periodo de tiempo: 5 años
Determinar la supervivencia global desde el diagnóstico
5 años
Enfermedad mínima residual basada en la cuantificación de FLT3-ITD, la expresión de WT1 y/o la cuantificación de la mutación de NPM1
Periodo de tiempo: 18 meses
Para estudiar enfermedad residual mínima después de cursos de inducción y consolidación basados ​​en la cuantificación de la señal FLT3-ITD y/o WT1, NPM si está disponible
18 meses
relación entre la enfermedad residual mínima y el resultado
Periodo de tiempo: 18 meses
Estudiar la relación entre la enfermedad residual mínima y el resultado.
18 meses
Estudiar mecanismos de resistencia a ponatinib
Periodo de tiempo: 18 meses
Evaluar el mutante FLT3-ITD antes y después del tratamiento con ponatinib
18 meses

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Versailles Hospital

Investigadores

  • Investigador principal: Rousselot Philippe, Pr, CH Versailles

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

1 de julio de 2013

Finalización primaria (Anticipado)

1 de noviembre de 2020

Finalización del estudio (Anticipado)

1 de noviembre de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

2 de agosto de 2013

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

28 de abril de 2015

Publicado por primera vez (Estimar)

29 de abril de 2015

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

10 de agosto de 2020

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

6 de agosto de 2020

Última verificación

1 de agosto de 2020

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • 2013-000268-27

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

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