氯喹在自身免疫性肝炎治疗中诱导完全缓解的可能作用：一项随机试验

自身免疫性肝炎（AIH）是一种慢性疾病，肝实质进行性破坏，在缺乏特异性治疗的情况下会导致肝硬化和高死亡率。 已经证明，用皮质类固醇和硫唑嘌呤治疗可改善临床和实验室，减少肝活检的组织学炎症活动并增加存活率。

由于金标准治疗的副作用以及对无反应患者的替代选择的需要，必须针对该提案评估新药。

氯喹是 4-氨基喹啉类药物，奎宁的合成衍生物和金鸡纳树树皮的成分。 氯喹大量积聚在组织中。 在动物中，肝脏、脾脏、肾脏和肺中的血浆浓度是血浆浓度的 200 到 700 倍。 作为一种弱碱，它会在细胞内积累，特别是在溶酶体中，结果会增加这些细胞器内的 pH 值，这可能会导致其毒性。 在受氯喹影响的组织中观察到溶酶体层状体，例如视网膜和神经肌肉系统。 氯喹抑制线粒体钙的吸收和结合，改变膜通透性和酶向溶酶体的转运。 显然还有其他机制可以解释其抗炎作用；例如通过抑制基因表达和 TNF 受体的下调，通过延迟它们向细胞表面的运输来干扰单核吞噬细胞释放 TNF。 由于这些作用机制，氯喹具有抗炎活性，因此被用于治疗类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮等疾病。 在肝脏疾病中，氯喹用于乙型肝炎患者，治疗期间转氨酶水平和凝血酶原时间正常化，停药后复发。 氯喹也在迟发性皮肤卟啉病患者中进行了评估，尽管临床和生化有所改善，但肝活检在治疗一年后仍保持不变。

我们机构之前曾进行过一项试点研究，并于 2005 年发表，该研究使用二磷酸氯喹维持治疗 AIH。 在这项研究中，14 名生化和组织学缓解的患者接受二磷酸氯喹 250 mg/天治疗至少 12 个月或直至疾病复发，并与 18 名历史对照组进行比较，后者在缓解后停止治疗。 与接受氯喹治疗的患者相比，历史对照组的复发几率高 6.49 倍（72.2% 对 23.5%，p = 0.031）。 肝硬化患者使用氯喹安全无失代偿，使用两年内无严重不良事件发生。

氯喹最常见的不良反应是轻微和短暂的，如胃肠道症状、头痛、头晕、视力模糊和疲劳。 描述的更严重的反应是瘙痒、心血管表现、运动障碍、眼睛受伤、神经肌肉疾病和听力损失。 氯喹最可怕的副作用之一是眼部损伤，通常与长期治疗有关。 它们可能包括视网膜、晶状体、角膜和视神经的变化。 如果在早期阶段停药，通常在停药后它们会保持稳定。 然而，当发现晚期时，视网膜损伤会加重，甚至在氯喹停用数年后仍可能进展。 据信，通过明智的使用、适当的剂量和定期的眼科随访，可以在早期可逆阶段预防或识别氯喹视网膜病变。 建议每日剂量不超过250毫克二磷酸氯喹或400毫克羟氯喹，每4至6个月进行一次眼科评估。 尽管存在上述不良反应和毒性反应，但大多数关于氯喹的研究都一致认为它是一种耐受性良好的药物，前提是遵循适当的剂量指南和定期进行眼科检查。 考虑到这些注意事项，它的使用很少会导致严重的副作用或不可逆转的影响。

本研究的目的是在一项随机研究中探讨氯喹联合泼尼松是否可以作为 AIH 的替代治疗方法，并评估其副作用。

纳入患者必须同时满足以下标准：可能/明确 AIH 的诊断和治疗指征（根据国际 AIH 组）、正常肝功能和无失代偿性肝病（腹水、肝性脑病）的临床体征、胃肠道出血和肝细胞癌）。 对于他们的入组，患者必须按照拟议的研究，遵循赫尔辛基宣言的规定。 如果患者拒绝参加研究，他们将按照我们服务的传统指南进行治疗。 如果出现妊娠、患者意愿、副作用或 AIH 复发，将停止治疗。

患者被随机分配接受硫唑嘌呤和泼尼松或氯喹和泼尼松。 除非它引起严重的副作用、没有生化反应或治疗失败，否则会维持使用氯喹的替代疗法。 在这种情况下，硫唑嘌呤与泼尼松联合使用。 所有患者在头六个月内每 30 天进行一次检查，并进行常规血液检查。 此后，每两个月进行一次磋商。 所有投诉均已记录。 每位患者均由负责研究的医生进行治疗，实验室检查在医院的中心实验室进行。 所有患者均接受初始眼科评估，随后每六个月进行一次评估。 如果观察到提示视网膜病变的变化，则停药。