Klorokiinin mahdollinen rooli täydellisen remission aikaansaamisessa autoimmuunihepatiitin hoidossa: satunnaistettu tutkimus

Autoimmuunihepatiitti (AIH) on krooninen sairaus, jossa maksan parenkyymi tuhoutuu asteittain, mikä johtaa kirroosiin ja korkeaan kuolleisuuteen spesifisen hoidon puuttuessa. On osoitettu, että hoito kortikosteroideilla ja atsatiopriinilla parantaa kliinistä ja laboratorioarvoa, vähentää histologista tulehdusaktiivisuutta maksabiopsiassa ja lisää eloonjäämistä.

Kultastandardin hoidon sivuvaikutusten ja vaihtoehtoisen vaihtoehdon tarpeen vuoksi potilaille, jotka eivät reagoi hoitoon, uutislääkkeet on arvioitava tätä ehdotusta varten.

Klorokiini on 4-aminokinoliinien ryhmään kuuluva lääke, kiniinin synteettiset johdannaiset ja Cinchona-puun kuoren ainesosa. Klorokiinia kertyy kudoksiin huomattavia määriä. Eläimillä maksassa, pernassa, munuaisissa ja keuhkoissa on 200-700 kertaa suurempi pitoisuus plasmassa. Heikkona emäksenä se kerääntyy solunsisäisesti, erityisesti lysosomeihin, minkä seurauksena pH kohoaa näissä organelleissa, mikä voi myötävaikuttaa sen myrkyllisyyteen. Lysosomaalisia lamellikappaleita havaitaan kudoksissa, joihin klorokiini vaikuttaa, kuten verkkokalvossa ja hermo-lihasjärjestelmässä. Klorokiini estää mitokondrion kalsiumin imeytymistä ja sitoutumista, muuttaa kalvon läpäisevyyttä ja entsyymien kulkeutumista lysosomeihin. Ilmeisesti on olemassa muita mekanismeja, jotka selittävät sen tulehdusta estävän vaikutuksen; kuten häiriöitä TNF:n vapautumiseen mononukleaarisista fagosyyteistä inhiboimalla geenin ilmentymistä ja säätelemällä TNF-reseptoreita hidastamalla niiden kuljetusta solun pinnalle. Näiden vaikutusmekanismien ansiosta klorokiinilla on anti-inflammatorisia vaikutuksia, ja siksi sitä käytetään sairauksien, kuten nivelreuman ja systeemisen lupus erythematosuksen, hoidossa. Maksasairauksissa klorokiinia käytettiin potilailla, joilla oli hepatiitti B, jolloin aminotransferaasien tasot ja protrombiiniaika normalisoituivat hoidon aikana ja uusiutuminen lääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Klorokiinia arvioitiin myös potilailla, joilla oli porphyria cutanea tarda, ja kliinisestä ja biokemiallisesta paranemisesta huolimatta maksabiopsiat pysyivät muuttumattomina vuoden hoidon jälkeen.

Aiempi pilottitutkimus tehtiin laitoksessamme ja julkaistiin vuonna 2005 klorokiinidifosfaatilla AIH:n ylläpitohoitoon. Tässä tutkimuksessa 14 potilasta, joilla oli biokemiallinen ja histologinen remissio, hoidettiin klorokiinidifosfaatilla 250 mg/vrk vähintään 12 kuukauden ajan tai taudin uusiutumiseen saakka, ja niitä verrattiin 18 historialliseen kontrolliin, joka pidettiin hoidon lopettamisena remission jälkeen. Relapsin mahdollisuus oli 6,49 kertaa suurempi historiallisissa verrokeissa verrattuna potilaisiin klorokiinihoitoa saaneessa ryhmässä (72,2 % vs. 23,5 %, p = 0,031). Klorokiinin käyttö oli turvallista potilailla, joilla oli maksakirroosi ilman dekompensaatiota, eikä vakavia haittavaikutuksia ilmennyt kahden vuoden aikana.

Klorokiinin yleisimmät haittavaikutukset ovat lieviä ja ohimeneviä, kuten maha-suolikanavan oireet, päänsärky, huimaus, näön hämärtyminen ja väsymys. Vakavampia kuvattuja reaktioita ovat kutina, sydän- ja verisuonioireet, dyskinesiat, silmävammat, hermo-lihashäiriöt ja kuulonmenetys. Klorokiinin pelätyimpiä haittavaikutuksia ovat silmävammat, jotka yleensä liittyvät krooniseen hoitoon. Ne voivat koostua verkkokalvon, linssin, sarveiskalvon ja näköhermon muutoksista. Yleensä ne pysyvät vakaina lääkkeen vieroittamisen jälkeen, jos lääkkeen käyttö lopetetaan varhaisessa vaiheessa. Verkkokalvovaurio voi kuitenkin lisääntyä, kun se havaitaan pitkälle edenneessä vaiheessa, ja se voi edetä jopa vuosia klorokiinin lopettamisen jälkeen. Uskotaan, että klorokiiniretinopatia voidaan ehkäistä tai tunnistaa varhaisessa palautuvassa vaiheessa järkevällä käytöllä, asianmukaisilla annoksilla ja säännöllisellä oftalmologisella seurannalla. On suositeltavaa, että vuorokausiannos ei ylitä 250 mg klorokiinidifosfaattia tai 400 mg hydroksiklorokiinia, ja oftalmologiset arvioinnit tehdään 4–6 kuukauden välein. Huolimatta yllä kuvatuista haittavaikutuksista ja toksisista reaktioista, useimmissa klorokiinitutkimuksissa vallitsee yksimielisyys siitä, että se on hyvin siedetty lääke, edellyttäen, että asianmukaisia ​​annostusohjeita ja säännöllisiä silmätutkimuksia noudatetaan. Nämä varoitukset huomioon ottaen sen käyttö aiheuttaa harvoin vakavia sivuvaikutuksia tai peruuttamattomia vaikutuksia.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, voidaanko klorokiinia yhdessä prednisonin kanssa käyttää AIH:n vaihtoehtoisena hoitona satunnaistetussa tutkimuksessa, ja arvioida sen sivuvaikutuksia.

Potilaiden oli täytettävä seuraavat kriteerit samanaikaisesti: todennäköisen/varman AIH:n diagnoosi ja hoidon indikaatio (International AIH Groupin mukaan), normaali maksan toiminta ja dekompensoituneen maksasairauden (askites, hepaattinen enkefalopatia) kliinisten oireiden puuttuminen maha-suolikanavan verenvuoto ja hepatosellulaarinen syöpä). Ilmoittautumisen edellytyksenä on, että potilaat ovat ehdotetun tutkimuksen mukaisia ​​Helsingin julistuksen ohjeiden mukaisesti. Jos potilaat kieltäytyvät osallistumasta tutkimukseen, heidät hoidetaan palvelumme perinteisten ohjeiden mukaisesti. Hoito keskeytetään raskauden, potilaan halun, sivuvaikutusten tai AIH:n uusiutumisen vuoksi.

Potilaat satunnaistettiin saamaan atsatiopriinia ja prednisonia tai klorokiinia ja prednisonia. Vaihtoehtoinen hoito klorokiinilla säilytettiin, ellei se aiheuttanut merkittäviä sivuvaikutuksia, ei biokemiallista vastetta tai hoidon epäonnistumista. Tässä tapauksessa atsatiopriini otettiin käyttöön yhdessä prednisonin kanssa. Kaikilla potilailla käytiin 30 päivän välein ensimmäisen kuuden kuukauden aikana rutiiniverikokeilla. Sen jälkeen neuvottelut olivat kahden kuukauden välein. Kaikki valitukset kirjattiin. Jokaista potilasta hoitivat tutkimuksesta vastaavat lääkärit, laboratoriokokeet tehtiin sairaalan keskuslaboratoriossa. Kaikille potilaille tehtiin ensimmäinen oftalmologinen arviointi, jota seurasi kuuden kuukauden välein. Lääke lopetettiin, jos havaittiin retinopatiaan viittaavia muutoksia.