Mogelijke rol van chloroquine bij het induceren van volledige remissie bij de behandeling van auto-immuunhepatitis: een gerandomiseerde studie

Auto-immuunhepatitis (AIH) is een chronische ziekte met een progressieve vernietiging van het leverparenchym, wat leidt tot cirrose en hoge mortaliteit zonder specifieke behandeling. Het is aangetoond dat de behandeling met corticosteroïden en azathioprine zorgt voor klinische en laboratoriumverbetering, vermindering van histologische ontstekingsactiviteit op leverbiopsie en een verhoogde overleving.

Vanwege de bijwerkingen van de gouden standaardbehandeling en de behoefte aan een alternatieve optie voor patiënten die niet reageren, moeten nieuwsmedicijnen voor dit voorstel worden geëvalueerd.

Chloroquine is een geneesmiddel uit de groep van 4-aminoquinolines, synthetische derivaten van kinine en bestanddeel van de schors van de kinaboom. Chloroquine hoopt zich in aanzienlijke hoeveelheden op in weefsels. Bij dieren kan 200 tot 700 keer de plasmaconcentratie worden gevonden in lever, milt, nieren en longen. Als zwakke base hoopt het zich intracellulair op, vooral in lysosomen met als gevolg een verhoging van de pH in deze organellen, wat zou kunnen bijdragen aan de toxiciteit ervan. Lysosomale lamellaire lichamen worden waargenomen in weefsels die zijn aangetast door chloroquine, zoals het netvlies en het neuromusculaire systeem. Chloroquine remt de opname en binding van mitochondriaal calcium, verandert de membraanpermeabiliteit en het transport van enzymen naar de lysosomen. Blijkbaar zijn er andere mechanismen die de ontstekingsremmende werking verklaren; zoals de interferentie met de afgifte van TNF uit mononucleaire fagocyten door genexpressie te remmen en de neerwaartse regulatie van TNF-receptoren, door hun transport naar het celoppervlak te vertragen. Vanwege deze werkingsmechanismen heeft chloroquine ontstekingsremmende eigenschappen en wordt daarom gebruikt bij ziekten zoals reumatoïde artritis en systemische lupus erythematosus. Bij leveraandoeningen werd chloroquine gebruikt bij patiënten met hepatitis B met normalisatie van de niveaus van aminotransferasen en van de protrombinetijd tijdens de behandeling en terugval na stopzetting van het geneesmiddel. Chloroquine werd ook geëvalueerd bij patiënten met porphyria cutanea tarda en ondanks de klinische en biochemische verbetering bleven de leverbiopten onveranderd na een jaar behandeling.

In onze instelling is eerder een pilotstudie uitgevoerd en in 2005 gepubliceerd met chloroquinedifosfaat voor de onderhoudsbehandeling van AIH. In deze studie werden 14 patiënten met een biochemische en histologische remissie behandeld met chloroquinedifosfaat 250 mg/dag gedurende ten minste 12 maanden of tot terugkeer van de ziekte, en vergeleken met 18 historische controles, die na remissie in stopzetting van de behandeling werden gehouden. De kans op terugval was 6,49 keer hoger in de historische controles in vergelijking met patiënten in de groep behandeld met chloroquine (72,2% versus 23,5%, p = 0,031). Het gebruik van chloroquine was veilig bij patiënten met levercirrose zonder decompensatie en er waren geen ernstige bijwerkingen binnen twee jaar na gebruik.

De meest voorkomende bijwerkingen van chloroquine zijn mild en van voorbijgaande aard, zoals gastro-intestinale symptomen, hoofdpijn, duizeligheid, wazig zien en vermoeidheid. De ernstiger beschreven reacties zijn jeuk, cardiovasculaire manifestaties, dyskinesieën, oogletsels, neuromusculaire aandoeningen en gehoorverlies. Een van de meest gevreesde bijwerkingen van chloroquine zijn de oogletsels, meestal geassocieerd met chronische behandeling. Ze kunnen bestaan ​​uit veranderingen in het netvlies, de lens, het hoornvlies en de oogzenuw. Meestal blijven ze stabiel na stopzetting van het medicijn, als het medicijn in een vroeg stadium wordt stopgezet. De schade aan het netvlies kan echter toenemen wanneer deze in een vergevorderd stadium wordt aangetroffen en kan zelfs jaren na het stoppen met chloroquine toenemen. Er wordt aangenomen dat de chloroquine-retinopathie kan worden voorkomen of herkend in een vroeg reversibel stadium met oordeelkundig gebruik, geschikte doses en regelmatige oftalmologische follow-up. Het wordt aanbevolen dat de dagelijkse dosis niet hoger is dan 250 mg chloroquinedifosfaat of 400 mg hydroxychloroquine, en oftalmologische evaluaties worden elke 4 tot 6 maanden uitgevoerd. Ondanks de hierboven beschreven bijwerkingen en toxische reacties, bestaat er in de meeste onderzoeken met chloroquine consensus dat het een goed verdragen geneesmiddel is, op voorwaarde dat de juiste doseringsrichtlijnen en regelmatige oogonderzoeken worden gevolgd. Met deze waarschuwingen in gedachten veroorzaakt het gebruik ervan zelden ernstige bijwerkingen of onomkeerbare effecten.

Het doel van deze studie was om te onderzoeken of chloroquine in combinatie met prednison kan worden gebruikt als alternatieve behandeling van AIH in een gerandomiseerde studie, en om de bijwerkingen ervan te evalueren.

Om te worden opgenomen moesten patiënten tegelijkertijd aan de volgende criteria voldoen: een diagnose van waarschijnlijke/definitieve AIH en de indicatie van behandeling (volgens de International AIH Group), normale leverfunctie en afwezigheid van klinische tekenen van gedecompenseerde leverziekte (ascites, hepatische encefalopathie). gastro-intestinale bloedingen en hepatocellulair carcinoom). Voor hun inschrijving is het noodzakelijk dat de patiënten in overeenstemming zijn met de voorgestelde studie, volgens de voorschriften van de Verklaring van Helsinki. Als patiënten weigeren deel te nemen aan de studie, worden ze behandeld volgens de traditionele richtlijnen van onze dienst. De behandeling wordt stopgezet in geval van zwangerschap, verlangen van de patiënt, bijwerkingen of terugval van AIH.

Patiënten werden gerandomiseerd om azathioprine en prednison of chloroquine en prednison te krijgen. De alternatieve behandeling, met chloroquine, werd gehandhaafd, tenzij deze ernstige bijwerkingen, geen biochemische respons of falen van de behandeling veroorzaakte. In dit geval werd azathioprine geïntroduceerd in combinatie met prednison. Alle patiënten hadden gedurende de eerste zes maanden om de 30 dagen een bezoek waarbij routinematig bloedonderzoek werd uitgevoerd. Daarna was het overleg om de twee maanden. Alle klachten zijn geregistreerd. Elke patiënt werd behandeld door de artsen die verantwoordelijk waren voor de studie, laboratoriumtests werden uitgevoerd in het Centraal Laboratorium van het ziekenhuis. Alle patiënten ondergingen een initiële oftalmologische evaluatie gevolgd door halfjaarlijkse evaluaties. Het medicijn was ontwenningsverschijnselen, als er veranderingen werden waargenomen die op retinopathie suggereerden.