Possibile ruolo della clorochina per indurre una remissione completa nel trattamento dell'epatite autoimmune: uno studio randomizzato

L'epatite autoimmune (AIH) è una malattia cronica con una progressiva distruzione del parenchima epatico, che porta a cirrosi e alta mortalità in assenza di un trattamento specifico. È stato dimostrato che il trattamento con corticosteroidi e azatioprina fornisce un miglioramento clinico e di laboratorio, una riduzione dell'attività infiammatoria istologica alla biopsia epatica e un aumento della sopravvivenza.

A causa degli effetti collaterali del trattamento gold standard e della necessità di un'opzione alternativa per i pazienti non responsivi, per questa proposta devono essere valutati nuovi farmaci.

La clorochina è una droga del gruppo delle 4-amminochinoline, derivati ​​sintetici del chinino e costituenti della corteccia dell'albero della china. La clorochina si accumula nei tessuti in quantità considerevoli. Negli animali, da 200 a 700 volte la concentrazione plasmatica si trova nel fegato, nella milza, nei reni e nei polmoni. In quanto base debole, si accumula a livello intracellulare, in particolare nei lisosomi con conseguente aumento del pH all'interno di questi organelli, che potrebbe contribuire alla sua tossicità. Corpi lamellari lisosomiali si osservano nei tessuti interessati dalla clorochina, come la retina e il sistema neuromuscolare. La clorochina inibisce l'assorbimento e il legame del calcio mitocondriale, altera la permeabilità di membrana e il trasporto degli enzimi ai lisosomi. A quanto pare ci sono altri meccanismi per spiegare la sua azione antinfiammatoria; come l'interferenza con il rilascio di TNF dai fagociti mononucleati mediante l'inibizione dell'espressione genica e la down-regulation dei recettori del TNF, ritardando il loro trasporto alla superficie cellulare. A causa di questi meccanismi d'azione, la clorochina ha attività antinfiammatorie e quindi viene utilizzata in malattie come l'artrite reumatoide e il lupus eritematoso sistemico. Nelle malattie del fegato, la clorochina è stata utilizzata nei pazienti con epatite B con normalizzazione dei livelli di aminotransferasi e del tempo di protrombina durante il trattamento e recidiva dopo la sospensione del farmaco. La clorochina è stata valutata anche nei pazienti con porfiria cutanea tarda e, nonostante il miglioramento clinico e biochimico, le biopsie epatiche sono rimaste invariate dopo un anno di trattamento.

Un precedente studio pilota è stato condotto nel nostro istituto e pubblicato nel 2005, con clorochina difosfato per il trattamento di mantenimento dell'AIH. In questo studio, 14 pazienti con remissione biochimica e istologica sono stati trattati con clorochina difosfato 250 mg/die per almeno 12 mesi o fino alla recidiva della malattia, e confrontati con 18 controlli storici, che sono stati tenuti in sospensione del trattamento dopo la remissione. La possibilità di recidiva era 6,49 volte superiore nei controlli storici rispetto ai pazienti del gruppo trattato con clorochina (72,2% contro 23,5%, p = 0,031). L'uso della clorochina era sicuro nei pazienti con cirrosi epatica senza scompenso e non si sono verificati eventi avversi gravi entro due anni dall'uso.

Gli effetti avversi più comuni della clorochina sono lievi e transitori come sintomi gastrointestinali, mal di testa, vertigini, visione offuscata e affaticamento. Le reazioni più gravi descritte sono prurito, manifestazioni cardiovascolari, discinesie, lesioni oculari, disturbi neuromuscolari e perdita dell'udito. Tra gli effetti avversi più temuti della clorochina ci sono le lesioni agli occhi, solitamente associate a trattamenti cronici. Possono consistere in alterazioni della retina, del cristallino, della cornea e del nervo ottico. Di solito rimangono stabili dopo la sospensione del farmaco, se il farmaco viene interrotto nelle fasi iniziali. Tuttavia, il danno retinico può aumentare se riscontrato in stadi avanzati e può progredire anche anni dopo la cessazione della clorochina. Si ritiene che la retinopatia da clorochina possa essere prevenuta o riconosciuta in uno stadio precoce reversibile con un uso giudizioso, dosi appropriate e un regolare follow-up oftalmologico. Si raccomanda che la dose giornaliera non superi i 250 mg di clorochina difosfato o i 400 mg di idrossiclorochina e che vengano effettuate valutazioni oftalmologiche ogni 4-6 mesi. Nonostante gli effetti avversi e le reazioni tossiche sopra descritte, nella maggior parte degli studi con la clorochina vi è consenso sul fatto che si tratti di un farmaco ben tollerato, a condizione che vengano seguite le linee guida sul dosaggio appropriate e regolari esami oculistici. Con queste precauzioni in mente, il suo uso raramente provoca effetti collaterali gravi o irreversibili.

Lo scopo di questo studio era indagare se la clorochina in combinazione con il prednisone può essere utilizzata come trattamento alternativo dell'AIH in uno studio randomizzato e valutarne gli effetti collaterali.

Per essere inclusi i pazienti dovevano soddisfare contemporaneamente i seguenti criteri: una diagnosi di AIH probabile/definita e l'indicazione al trattamento (secondo l'International AIH Group), funzionalità epatica normale e assenza di segni clinici di malattia epatica scompensata (ascite, encefalopatia epatica , sanguinamento gastrointestinale e carcinoma epatocellulare). Per il loro arruolamento è necessario che i pazienti siano conformi allo studio proposto, seguendo i precetti della Dichiarazione di Helsinki. Se i pazienti rifiutano di partecipare allo studio, saranno trattati seguendo le linee guida tradizionali del nostro servizio. Il trattamento verrà interrotto in caso di gravidanza, desiderio della paziente, effetti collaterali o recidiva di AIH.

I pazienti sono stati randomizzati a ricevere azatioprina e prednisone o clorochina e prednisone. Il trattamento alternativo, con clorochina, è stato mantenuto a meno che non abbia causato effetti collaterali importanti, nessuna risposta biochimica o fallimento del trattamento. In questo caso, l'azatioprina è stata introdotta in associazione con il prednisone. Tutti i pazienti hanno avuto visite ogni 30 giorni durante i primi sei mesi con esami del sangue di routine eseguiti. Successivamente, le consultazioni erano ogni due mesi. Tutti i reclami sono stati registrati. Ogni paziente è stato curato dai medici responsabili dello studio, gli esami di laboratorio sono stati eseguiti nel Laboratorio Centrale dell'ospedale. Tutti i pazienti sono stati sottoposti a valutazione oftalmologica iniziale seguita da valutazioni semestrali. Il farmaco è stato sospeso, se sono stati osservati cambiamenti indicativi di retinopatia.