Possível papel da cloroquina para induzir uma remissão completa no tratamento da hepatite autoimune: um estudo randomizado

A hepatite autoimune (HAI) é uma doença crônica com destruição progressiva do parênquima hepático, levando à cirrose e alta mortalidade na ausência de tratamento específico. Tem sido demonstrado que o tratamento com corticosteroides e azatioprina proporciona melhora clínica e laboratorial, redução da atividade inflamatória histológica na biópsia hepática e aumento da sobrevida.

Devido aos efeitos colaterais do tratamento padrão-ouro e à necessidade de uma opção alternativa para os pacientes não responsivos, novas drogas devem ser avaliadas para esta proposta.

A cloroquina é um fármaco do grupo das 4-aminoquinolinas, derivados sintéticos do quinino e constituinte da casca da cinchona. A cloroquina acumula-se nos tecidos em quantidades consideráveis. Em animais, de 200 a 700 vezes a concentração plasmática pode ser encontrada no fígado, baço, rins e pulmões. Por ser uma base fraca, acumula-se intracelularmente, principalmente nos lisossomos, com consequente aumento do pH dessas organelas, o que poderia contribuir para sua toxicidade. Corpos lamelares lisossômicos são observados em tecidos afetados pela cloroquina, como retina e sistema neuromuscular. A cloroquina inibe a absorção e a ligação do cálcio mitocondrial, altera a permeabilidade da membrana e o transporte de enzimas para os lisossomos. Aparentemente existem outros mecanismos para explicar sua ação anti-inflamatória; como a interferência na liberação de TNF de fagócitos mononucleares pela inibição da expressão gênica e a regulação negativa dos receptores de TNF, ao retardar seu transporte para a superfície celular. Devido a esses mecanismos de ação, a cloroquina apresenta atividades anti-inflamatórias e, por isso, é utilizada em doenças como artrite reumatóide e lúpus eritematoso sistêmico. Nas hepatopatias, a cloroquina foi utilizada em pacientes com hepatite B com normalização dos níveis de aminotransferases e do tempo de protrombina durante o tratamento e recaída após suspensão da droga. A cloroquina também foi avaliada em pacientes com porfiria cutânea tardia e, apesar da melhora clínica e bioquímica, as biópsias hepáticas permaneceram inalteradas após um ano de tratamento.

Um estudo piloto prévio foi realizado em nossa instituição, publicado em 2005, com difosfato de cloroquina para o tratamento de manutenção da HAI. Neste estudo, 14 pacientes com remissão bioquímica e histológica foram tratados com difosfato de cloroquina 250 mg/dia por pelo menos 12 meses ou até a recorrência da doença, e comparados com 18 controles históricos, que foram mantidos em descontinuação do tratamento após a remissão. A chance de recidiva foi 6,49 vezes maior nos controles históricos quando comparados aos pacientes do grupo tratado com cloroquina (72,2% versus 23,5%, p = 0,031). O uso da cloroquina foi seguro em pacientes com cirrose hepática sem descompensação e não houve eventos adversos graves em dois anos de uso.

Os efeitos adversos mais comuns da cloroquina são leves e transitórios, como sintomas gastrointestinais, dor de cabeça, tontura, visão embaçada e fadiga. As reações mais graves descritas são prurido, manifestações cardiovasculares, discinesias, lesões oculares, distúrbios neuromusculares e perda auditiva. Entre os efeitos adversos mais temidos da cloroquina, estão as lesões oculares, geralmente associadas ao tratamento crônico. Podem consistir em alterações na retina, cristalino, córnea e nervo óptico. Geralmente permanecem estáveis ​​após a retirada da droga, se a droga for descontinuada em estágios iniciais. No entanto, o dano retiniano pode aumentar quando encontrado em estágios avançados e pode progredir mesmo anos após a interrupção da cloroquina. Acredita-se que a retinopatia por cloroquina possa ser prevenida ou reconhecida em estágio reversível precoce com uso criterioso, doses adequadas e acompanhamento oftalmológico regular. Recomenda-se que a dose diária não ultrapasse 250 mg de difosfato de cloroquina ou 400 mg de hidroxicloroquina, sendo realizadas avaliações oftalmológicas a cada 4 a 6 meses. Apesar dos efeitos adversos e reações tóxicas descritos acima, há um consenso na maioria dos estudos com cloroquina de que é um medicamento bem tolerado, desde que sejam seguidas as diretrizes de dosagem apropriadas e exames oftalmológicos regulares. Com esses cuidados em mente, seu uso raramente causa efeitos colaterais graves ou irreversíveis.

O objetivo deste estudo foi investigar se a cloroquina em conjunto com a prednisona pode ser usada como tratamento alternativo da HAI em um estudo randomizado e avaliar seus efeitos colaterais.

Para serem incluídos, os pacientes deveriam satisfazer simultaneamente os seguintes critérios: diagnóstico de HAI provável/definitiva e indicação de tratamento (segundo o International AIH Group), função hepática normal e ausência de sinais clínicos de doença hepática descompensada (ascite, encefalopatia hepática , hemorragia gastrointestinal e carcinoma hepatocelular). Para sua inscrição, é necessário que os pacientes estejam de acordo com o estudo proposto, seguindo os preceitos da Declaração de Helsinque. Caso os pacientes se recusem a participar do estudo, serão tratados seguindo as orientações tradicionais do nosso serviço. O tratamento será interrompido em caso de gravidez, desejo do paciente, efeitos colaterais ou recidiva da HAI.

Os pacientes foram randomizados para receber azatioprina e prednisona ou cloroquina e prednisona. O tratamento alternativo, com cloroquina, foi mantido, a menos que causasse efeitos colaterais importantes, ausência de resposta bioquímica ou falha terapêutica. Nesse caso, foi introduzida azatioprina associada à prednisona. Todos os pacientes tiveram visitas a cada 30 dias durante os primeiros seis meses com exames de sangue de rotina realizados. A partir daí, as consultas passaram a ser bimestrais. Todas as reclamações foram registradas. Todos os pacientes foram atendidos pelos médicos responsáveis ​​pelo estudo, os exames laboratoriais foram realizados no Laboratório Central do hospital. Todos os pacientes foram submetidos à avaliação oftalmológica inicial seguida de avaliações semestrais. A droga era retirada, caso fossem observadas alterações sugestivas de retinopatia.