Posible papel de la cloroquina para inducir una remisión completa en el tratamiento de la hepatitis autoinmune: un ensayo aleatorizado

La hepatitis autoinmune (HAI) es una enfermedad crónica con destrucción progresiva del parénquima hepático, que conduce a cirrosis y alta mortalidad en ausencia de un tratamiento específico. Se ha demostrado que el tratamiento con corticoides y azatioprina proporciona mejoría clínica y analítica, reducción de la actividad inflamatoria histológica en la biopsia hepática y aumento de la supervivencia.

Debido a los efectos secundarios del tratamiento de referencia y la necesidad de una opción alternativa para los pacientes que no responden, se deben evaluar nuevos fármacos para esta propuesta.

La cloroquina es un fármaco del grupo de las 4-aminoquinolinas, derivados sintéticos de la quinina y constituyente de la corteza del árbol Cinchona. La cloroquina se acumula en los tejidos en cantidades considerables. En animales, de 200 a 700 veces la concentración plasmática se puede encontrar en hígado, bazo, riñones y pulmones. Como base débil, se acumula intracelularmente, particularmente en los lisosomas con el consiguiente aumento del pH dentro de estos orgánulos, lo que podría contribuir a su toxicidad. Los cuerpos lamelares lisosomales se observan en los tejidos afectados por la cloroquina, como la retina y el sistema neuromuscular. La cloroquina inhibe la absorción y la unión del calcio mitocondrial, altera la permeabilidad de la membrana y el transporte de enzimas a los lisosomas. Aparentemente existen otros mecanismos para explicar su acción antiinflamatoria; como la interferencia con la liberación de TNF de los fagocitos mononucleares al inhibir la expresión génica y la regulación a la baja de los receptores de TNF, al retrasar su transporte a la superficie celular. Debido a estos mecanismos de acción, la cloroquina tiene actividades antiinflamatorias y, por lo tanto, se usa en enfermedades como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistémico. En enfermedades hepáticas, la cloroquina se utilizó en pacientes con hepatitis B con normalización de los niveles de aminotransferasas y del tiempo de protrombina durante el tratamiento y recaída después de la suspensión del fármaco. La cloroquina también se evaluó en pacientes con porfiria cutánea tardía y, a pesar de la mejoría clínica y bioquímica, las biopsias hepáticas se mantuvieron sin cambios después de un año de tratamiento.

En nuestra institución se realizó un estudio piloto previo, publicado en 2005, con difosfato de cloroquina para el tratamiento de mantenimiento de la HAI. En este estudio, 14 pacientes con remisión bioquímica e histológica fueron tratados con difosfato de cloroquina 250 mg/día durante al menos 12 meses o hasta la recurrencia de la enfermedad, y se compararon con 18 controles históricos, que se mantuvieron en suspensión del tratamiento después de la remisión. La probabilidad de recaída fue 6,49 veces mayor en los controles históricos en comparación con los pacientes del grupo tratado con cloroquina (72,2 % frente a 23,5 %, p = 0,031). El uso de cloroquina fue seguro en pacientes con cirrosis hepática sin descompensación y no hubo eventos adversos graves dentro de los dos años de uso.

Los efectos adversos más comunes de la cloroquina son leves y transitorios, como síntomas gastrointestinales, dolor de cabeza, mareos, visión borrosa y fatiga. Las reacciones más graves descritas son prurito, manifestaciones cardiovasculares, discinesias, lesiones oculares, trastornos neuromusculares y pérdida de audición. Entre los efectos adversos más temidos de la cloroquina, se encuentran las lesiones oculares, generalmente asociadas al tratamiento crónico. Pueden consistir en cambios en la retina, el cristalino, la córnea y el nervio óptico. Por lo general, permanecen estables después de la suspensión del fármaco, si el fármaco se interrumpe en las primeras etapas. Sin embargo, el daño en la retina puede aumentar cuando se encuentra en etapas avanzadas y puede progresar incluso años después de suspender la cloroquina. Se cree que la retinopatía por cloroquina puede prevenirse o reconocerse en una etapa temprana reversible con un uso juicioso, dosis apropiadas y seguimiento oftalmológico regular. Se recomienda que la dosis diaria no supere los 250 mg de difosfato de cloroquina o 400 mg de hidroxicloroquina, y se realizan evaluaciones oftalmológicas cada 4 a 6 meses. A pesar de los efectos adversos y las reacciones tóxicas descritas anteriormente, existe consenso en la mayoría de los estudios con cloroquina de que es un fármaco bien tolerado, siempre que se sigan las pautas de dosificación adecuadas y se realicen exámenes oftalmológicos regulares. Con estas precauciones en mente, su uso rara vez causa efectos secundarios graves o irreversibles.

El objetivo de este estudio fue investigar si la cloroquina junto con la prednisona se puede utilizar como tratamiento alternativo de la HAI en un estudio aleatorizado y evaluar sus efectos secundarios.

Para ser incluidos los pacientes debían cumplir simultáneamente los siguientes criterios: diagnóstico de HAI probable/definitiva e indicación de tratamiento (según el International AIH Group), función hepática normal y ausencia de signos clínicos de enfermedad hepática descompensada (ascitis, encefalopatía hepática , sangrado gastrointestinal y carcinoma hepatocelular). Para su enrolamiento es necesario que los pacientes estén de acuerdo con el estudio propuesto, siguiendo los preceptos de la Declaración de Helsinki. Si los pacientes se niegan a participar en el estudio, serán tratados siguiendo las pautas tradicionales de nuestro servicio. Se interrumpirá el tratamiento en caso de embarazo, deseo de la paciente, efectos secundarios o recidiva de la HAI.

Los pacientes fueron aleatorizados para recibir azatioprina y prednisona o cloroquina y prednisona. Se mantuvo el tratamiento alternativo, con cloroquina, salvo que provocara efectos secundarios importantes, ausencia de respuesta bioquímica o fracaso del tratamiento. En este caso se introdujo azatioprina asociada a prednisona. Todos los pacientes tuvieron visitas cada 30 días durante los primeros seis meses con análisis de sangre de rutina realizados. Después de eso, las consultas eran cada dos meses. Todas las denuncias fueron registradas. Todos los pacientes fueron atendidos por los médicos responsables del estudio, los exámenes de laboratorio se realizaron en el Laboratorio Central del hospital. Todos los pacientes se sometieron a una evaluación oftalmológica inicial seguida de evaluaciones semestrales. Se suspendió el fármaco, si se observaron cambios sugestivos de retinopatía.