双醋林治疗单纯性大疱性表皮松解症

单纯性大疱性表皮松解症 Dowling-Meara (EBS-DM) 是最严重的 EBS 亚型之一。 轻微创伤后皮肤和粘膜的水泡和糜烂是角蛋白 5 (K5) 或角蛋白 14 (K14) 基因显性遗传突变的结果，这些基因编码构成基底角质形成细胞中间丝 (IF) 网络的蛋白质。 常染色体显性突变导致构象变化和蛋白质自聚集增加。 在压力下，聚集体出现在细胞质的外围，随后导致 IF 网络的解体和崩溃。 临床上，患者在轻微外伤时皮肤和粘膜会出现水泡，导致疼痛和瘙痒，从而影响生活质量。 对 Dowling-Meara 角质形成细胞的体外研究表明，促炎细胞因子白介素 1β (IL-1ß) 显着上调。 除了 IL-1ß 对受伤的旁分泌作用（例如 吸引淋巴细胞，激活真皮成纤维细胞），IL-1ß 还通过 cjun N 末端激酶 (JNK) 应激通路激活角质形成细胞。 该通路的激活导致许多转录因子的激活和许多基因的转录增强，如基质金属蛋白酶、激肽释放酶，以及 IL-1ß 本身和 K14。 有趣的是，这种激活状态是组成性的，也存在于非损伤部位的角质形成细胞中。 在存在显性 Dowling-Meara 突变的情况下，IL-1ß 和 K14 的上调似乎会导致正反馈回路，可能会加重 EBS-DM 表型。 当使用 IL-1ß 中和抗体 (IL-1Ab) 或小分子双醋瑞因损害 IL1ß 信号时，IL-1ß 和 K14 的表达水平降低，角质形成细胞在体外对热休克的敏感性大大降低，这一事实有力地证实了这一点. 此外，JNK 的激活水平与 K14 和 IL-1ß 的表达水平广泛相关。 （Wally V 等人，2013 年）。 这些发现导致假设阻断 IL-1ß 也会导致受影响患者的 EBSDM 表型改善。 根据先前的体外研究结果，双醋瑞因被选择局部应用于 5 名 EBS-DM 患者的初步研究。 在那项研究中，每个参与者的一个腋窝接受 1% 双醋瑞因霜，另一个接受安慰剂（随机退出）。 水泡数量在两周内显着减少（左：-78%；右：基线的 -66%），并且即使在四名患者停药期间仍显着低于初始水平。 这些发现指出了双醋瑞因的相关作用，并为我们的验证性研究提供了重要信息。

双醋瑞因是大黄根的一种成分，据报道可通过抑制质膜结合的 IL-1 转化酶来阻断活性 IL-1b 的释放。 Diacerien 已被批准用于骨关节炎的全身应用。 通常，小分子 (SM) 是具有可影响分子过程的生物学功能的低分子量化合物。 它们允许对症治疗，在改善表型方面为患者提供短期益处。 虽然这种治疗不能纠正基因改变，但它通过抑制疾病症状仍然非常有益，从而提高生活质量并最大限度地减少继发性表现。

重要的是要强调，除了敷料外，目前没有其他治疗方法，因此，研究人员不会阻止对患者进行可接受的治疗，并且对参与者没有风险。 尽管该疾病可能涉及其他区域，但该治疗将仅针对腋窝进行，因此在研究期间停止腋窝敷料不会给患者带来风险。 如果患者出现任何恶化，无论是否与双醋瑞因治疗有关，研究人员都会停止使用双醋瑞因。