Diacerine voor de behandeling van epidermolysis bullosa simplex

Epidermolysis bullosa simplex type Dowling-Meara (EBS-DM) is een van de meest ernstige subtypes van EBS. Blaren en erosies van de huid en slijmvliezen bij een klein trauma zijn het gevolg van dominant overgeërfde mutaties in ofwel het keratine 5 (K5) of keratine 14 (K14) gen, die coderen voor eiwitten die het intermediate filament (IF) netwerk vormen in basale keratinocyten. Autosomaal dominante mutaties leiden tot een conformatieverandering en een verhoogde zelfaggregatie van het eiwit. Bij stress zijn aggregaten aanwezig in de periferie van het cytoplasma, wat vervolgens leidt tot de desintegratie en ineenstorting van het IF-netwerk. Klinisch lijden patiënten aan blaarvorming van de huid en slijmvliezen na een klein trauma, wat resulteert in een verminderde levenskwaliteit als gevolg van pijn en jeuk. In-vitro-onderzoeken met Dowling-Meara-keratinocyten toonden een significante toename van de pro-inflammatoire cytokine interleukine-1beta (IL-1ß). Afgezien van paracriene effecten van IL-1ß op verwonding (bijv. aantrekking van lymfocyten, activering van dermale fibroblasten), activeert IL-1ß ook keratinocyten via de cjun N-terminale kinase (JNK) stressroute. De activering van deze route leidt tot de activering van een aantal transcriptiefactoren en de verbeterde transcriptie van een aantal genen, zoals matrixmetalloproteïnasen, kallikreïnen, maar ook IL-1ß zelf en K14 . Interessant is dat deze activeringstoestand constitutief is en ook werd aangetroffen in keratinocyten van niet-laesieplaatsen. Het lijkt erop dat de opwaartse regulatie van IL-1ß en K14 in de aanwezigheid van dominante Dowling-Meara-mutaties resulteert in een positieve feedbacklus, die mogelijk het EBS-DM-fenotype verergert. Dit werd sterk bevestigd door het feit dat bij het verminderen van de IL1ß-signalering, het gebruik van IL-1ß-neutraliserend antilichaam (IL-1Ab) of het kleine molecuul diacereïne, de expressieniveaus van IL-1ß en K14 afnamen en keratinocyten veel minder vatbaar waren voor hitteschok in vitro . Bovendien correleerden activeringsniveaus van JNK sterk met expressieniveaus van K14 en IL-1ß. (Wally V et al, 2013). Deze bevindingen leidden tot de hypothese dat het blokkeren van IL-1ß ook zal leiden tot een verbetering van het EBSDM-fenotype bij getroffen patiënten. Op basis van eerdere in vitro bevindingen werd diacereïne gekozen voor topicale toepassing in een pilootstudie met vijf patiënten die leden aan EBS-DM. In die studie kreeg elke deelnemer 1% diacereïne-crème voor de ene oksel en placebo voor de andere (gerandomiseerde ontwenning). Het aantal blaren was binnen twee weken significant verminderd (links: -78%; rechts: -66% van de uitgangswaarde) en bleef bij vier patiënten significant onder het oorspronkelijke niveau, zelfs tijdens het stoppen. Deze bevindingen wezen op een relevant effect van diacereïne en leveren belangrijke informatie voor onze bevestigende studie.

Diacereïne is een bestanddeel van de rabarberwortel, waarvan wordt gemeld dat het de afgifte van actief IL-1b blokkeert door plasmamembraangebonden IL-1-converterend enzym te remmen. Diacerien is al goedgekeurd voor systemische toepassing bij artrose. Over het algemeen zijn kleine moleculen (SM) verbindingen met een laag molecuulgewicht met biologische functies die moleculaire processen kunnen beïnvloeden. Ze maken een symptomatische behandeling mogelijk en bieden patiënten op korte termijn een voordeel in termen van verbetering van het fenotype. Hoewel dit soort behandeling genetische veranderingen niet corrigeert, kan het toch zeer gunstig zijn door ziektesymptomen te dempen, waardoor de levenskwaliteit toeneemt en secundaire manifestaties worden geminimaliseerd.

Het is belangrijk om te benadrukken dat er naast verbandmiddelen momenteel geen andere behandelingen zijn, daarom voorkomen onderzoekers een geaccepteerde behandeling voor de patiënt niet en is er geen risico voor de deelnemer. De behandeling zal alleen aan de oksels worden gegeven, hoewel de ziekte andere gebieden kan aantasten, dus het stopzetten van verbanden in de oksels tijdens het onderzoek vormt geen risico voor de patiënt. Mocht er enige verslechtering van de patiënt optreden, al dan niet gerelateerd aan de behandeling met diacereïne, dan zullen onderzoekers het gebruik van diacereïne stopzetten.