Diacerin az epidermolysis Bullosa Simplex kezelésére

Az Epidermolysis bullosa simplex típusú Dowling-Meara (EBS-DM) az EBS egyik legsúlyosabb altípusa. A bőrön és a nyálkahártyán kisebb traumák esetén fellépő hólyagok és eróziók a keratin 5 (K5) vagy keratin 14 (K14) gén dominánsan öröklött mutációinak a következményei, amelyek a bazális keratinociták intermedier filamentum (IF) hálózatát alkotó fehérjéket kódolják. Az autoszomális domináns mutációk konformációs változáshoz és a fehérje fokozott önaggregációjához vezetnek. Stressz hatására aggregátumok jelennek meg a citoplazma perifériáján, ami ezt követően az IF hálózat széteséséhez és összeomlásához vezet. Klinikailag a betegek a bőrön és a nyálkahártyán felhólyagosodnak kisebb sérülések következtében, ami a fájdalom és viszketés miatti életminőség romlását eredményezi. A Dowling-Meara keratinocitákon végzett in vitro vizsgálatok a proinflammatorikus citokin interleukin-1béta (IL-1ß) szignifikáns növekedését mutatták ki. Eltekintve az IL-1ß parakrin hatásaitól a sebzéskor (pl. limfociták vonzása, dermális fibroblasztok aktiválása), az IL-1ß a cjun N-terminális kináz (JNK) stresszútján keresztül a keratinocitákat is aktiválja. Ennek az útvonalnak az aktiválása számos transzkripciós faktor aktiválásához és számos gén fokozott transzkripciójához vezet, mint például a mátrix metalloproteinázok, kallikreinek, de maga az IL-1ß és a K14 is. Érdekes módon ez az aktiválási állapot konstitutív, és a nem léziós helyekről származó keratinocitákban is megtalálható. Úgy tűnik, hogy az IL-1ß és K14 domináns Dowling-Meara mutációk jelenlétében történő felszabályozása pozitív visszacsatolási hurkot eredményez, ami potenciálisan súlyosbítja az EBS-DM fenotípust. Ezt erősen alátámasztotta az a tény, hogy az IL-1ß jelátvitel rontásakor IL-1ß neutralizáló antitest (IL-1Ab) vagy kis molekulájú diacerein alkalmazásával az IL-1ß és K14 expressziós szintje csökkent, és a keratinociták sokkal kevésbé voltak érzékenyek a hősokkra in vitro . Ezenkívül a JNK aktivációs szintjei széles körben korreláltak a K14 és az IL-1ß expressziós szintjével. (Wally V et al, 2013). Ezek a megállapítások ahhoz a hipotézishez vezettek, hogy az IL-1ß gátlása az EBSDM fenotípus javulásához is vezet az érintett betegekben. A korábbi in vitro eredmények alapján a diacereint választották helyi alkalmazásra egy kísérleti vizsgálatban, amelyben öt EBS-DM-ben szenvedő beteg vett részt. Ebben a vizsgálatban minden résztvevő 1% diacerein krémet kapott az egyik hónaljra, és placebót a másikra (randomizált elvonás). A hólyagok száma szignifikánsan csökkent (balra: -78%; jobbra: -66% a kiindulási értékhez képest) két héten belül, és négy betegnél szignifikánsan a kezdeti szint alatt maradt még az elvonás során is. Ezek az eredmények a diacerein releváns hatására mutattak rá, és fontos információkkal szolgálnak megerősítő vizsgálatunkhoz.

A diacerein a rebarbara gyökér összetevője, amely a jelentések szerint gátolja az aktív IL-1b felszabadulását a plazmamembránhoz kötött IL-1 konvertáló enzim gátlásával. A Diacerien már jóváhagyott szisztémás alkalmazásra osteoarthritisben. Általánosságban elmondható, hogy a kis molekulák (SM) alacsony molekulatömegű vegyületek biológiai funkciókkal, amelyek befolyásolhatják a molekuláris folyamatokat. Lehetővé teszik a tüneti kezelést, rövid távú előnyt kínálva a betegek számára a fenotípus javulása tekintetében. Bár ez a fajta kezelés nem korrigálja a genetikai elváltozásokat, mégis rendkívül előnyös lehet a betegség tüneteinek csillapításával, ezáltal javítva az életminőséget és minimalizálva a másodlagos megnyilvánulásokat.

Fontos hangsúlyozni, hogy a kötszeren kívül jelenleg nincs más kezelés, ezért a vizsgálók nem akadályozzák meg a beteg számára az elfogadott kezelést, és nem jelent kockázatot a résztvevő számára. A kezelést csak a hónaljban adják, bár a betegség más területeket is érinthet, így a hónaljban való kötszer használatának abbahagyása a vizsgálat ideje alatt nem veszélyezteti a beteget. Ha a beteg állapotában bármilyen állapotromlás következik be, függetlenül attól, hogy az összefüggésben van a diacerein-kezeléssel vagy sem, a vizsgálók leállítják a diacerein alkalmazását.