Diacerin for behandling av epidermolyse Bullosa Simplex

Epidermolysis bullosa simplex type Dowling-Meara (EBS-DM) er en av de mest alvorlige undertypene av EBS. Blærer og erosjoner av hud og slimhinner ved mindre traumer er konsekvensen av dominant arvelige mutasjoner i enten keratin 5 (K5) eller keratin 14 (K14) genet, som koder for proteiner som utgjør det mellomliggende filamentnettverket (IF) i basale keratinocytter. Autosomale dominante mutasjoner fører til en konformasjonsendring og økt selvaggregering av proteinet. Ved stress er aggregater tilstede i periferien av cytoplasmaet, som deretter fører til oppløsning og kollaps av IF-nettverket. Klinisk lider pasienter av blemmer i hud og slimhinner ved mindre traumer, noe som resulterer i svekket livskvalitet på grunn av smerte og kløe. In vitro-studier på Dowling-Meara keratinocytter avdekket en betydelig oppregulering av det pro-inflammatoriske cytokinet interleukin-1beta (IL-1ß). Bortsett fra parakrine effekter av IL-1ß ved sår (f.eks. tiltrekning av lymfocytter, aktivering av dermale fibroblaster), aktiverer IL-1ß også keratinocytter via stressbanen cjun N-terminal kinase (JNK). Aktiveringen av denne veien fører til aktivering av en rekke transkripsjonsfaktorer og forbedret transkripsjon av en rekke gener, som matrisemetalloproteinaser, kallikreiner, men også IL-1ß selv og K14. Interessant nok er denne aktiveringstilstanden konstitutiv og ble også funnet i keratinocytter fra ikke-lesjonelle steder. Det ser ut til at oppreguleringen av IL-1ß og K14 i nærvær av dominerende Dowling-Meara-mutasjoner resulterer i en positiv tilbakemeldingssløyfe, som potensielt forverrer EBS-DM-fenotypen. Dette ble sterkt bekreftet av det faktum at når man svekket IL1ß-signalering, ved bruk av IL-1ß-nøytraliserende antistoff (IL-1Ab) eller det lille molekylet diacerein, sank ekspresjonsnivåene av IL-1ß og K14 og keratinocytter var mye mindre utsatt for varmesjokk in vitro . Videre korrelerte aktiveringsnivåer av JNK bredt med ekspresjonsnivåer av K14 og IL-1ß. (Wally V et al, 2013). Disse funnene førte til hypotesen om at blokkering av IL-1ß også vil føre til en forbedring av EBSDM-fenotypen hos berørte pasienter. Basert på tidligere in vitro-funn ble diacerein valgt å bli påført lokalt i en pilotstudie med fem pasienter som led av EBS-DM. I den studien fikk hver deltaker 1 % diacereinkrem for den ene armhulen og placebo for den andre (randomisert uttak). Antall blemmer ble betydelig redusert (venstre: -78 %; høyre: -66 % av baseline) innen to uker og holdt seg betydelig under det opprinnelige nivået selv under seponering hos fire pasienter. Disse funnene pekte på en relevant effekt av diacerein og gir viktig informasjon for vår bekreftende studie.

Diacerein er en komponent av rabarbraroten, som er rapportert å blokkere frigjøringen av aktivt IL-1b ved å hemme plasmamembranbundet IL-1-konverterende enzym. Diacerien er allerede godkjent for systemisk bruk ved slitasjegikt. Generelt er små molekyler (SM) lavmolekylære forbindelser med biologiske funksjoner som kan påvirke molekylære prosesser. De tillater en symptomatisk behandling, og tilbyr en kortsiktig fordel for pasientene i form av en forbedring av fenotypen. Selv om denne typen behandling ikke korrigerer genetiske endringer, kan den likevel være svært fordelaktig ved å dempe sykdomssymptomer, og dermed øke livskvaliteten og minimere sekundære manifestasjoner.

Det er viktig å understreke at foruten bandasjer er det foreløpig ingen andre behandlinger, derfor forhindrer ikke etterforskere en akseptert behandling for pasienten og det er ingen risiko for deltakeren. Behandlingen vil kun gis til armhulene, selv om sykdommen kan involvere andre områder, så å stoppe bandasjer i armhulene under studien risikerer ikke pasienten. Skulle det være noen forverring av pasienten, enten det er relatert til behandlingen med diacerein eller ikke, vil etterforskerne stoppe bruken av diacerein.