Diacerin pour le traitement de l'épidermolyse bulleuse simplex

L'épidermolyse bulleuse simple de type Dowling-Meara (EBS-DM) est l'un des sous-types les plus graves d'EBS. Les cloques et les érosions de la peau et des muqueuses lors de traumatismes mineurs sont la conséquence de mutations héréditaires dominantes du gène de la kératine 5 (K5) ou de la kératine 14 (K14), qui codent pour les protéines constituant le réseau de filaments intermédiaires (IF) dans les kératinocytes basaux . Les mutations autosomiques dominantes entraînent un changement conformationnel et une auto-agrégation accrue de la protéine. Lors d'un stress, des agrégats sont présents à la périphérie du cytoplasme, entraînant par la suite la désintégration et l'effondrement du réseau IF. Cliniquement, les patients souffrent de cloques sur la peau et les muqueuses lors de traumatismes mineurs, entraînant une altération de la qualité de vie due à la douleur et au prurit. Des études in vitro sur des kératinocytes de Dowling-Meara ont révélé une régulation positive significative de la cytokine pro-inflammatoire interleukine-1beta (IL-1ß). Outre les effets paracrines de l'IL-1ß lors de la blessure (par ex. attraction des lymphocytes, activation des fibroblastes dermiques), l'IL-1ß active également les kératinocytes via la voie de stress cjun N-terminal kinase (JNK). L'activation de cette voie conduit à l'activation d'un certain nombre de facteurs de transcription et à l'amélioration de la transcription d'un certain nombre de gènes, comme les métalloprotéinases matricielles, les kallikréines, mais aussi l'IL-1ß elle-même et K14 . Fait intéressant, cet état d'activation est constitutif et a également été retrouvé dans les kératinocytes de sites non lésionnels. Il semble que la régulation à la hausse de l'IL-1ß et du K14 en présence de mutations Dowling-Meara dominantes entraîne une boucle de rétroaction positive, aggravant potentiellement le phénotype EBS-DM. Cela a été fortement corroboré par le fait qu'en altérant la signalisation de l'IL1ß, en utilisant l'anticorps neutralisant l'IL-1ß (IL-1Ab) ou la petite molécule de diacéréine, les niveaux d'expression de l'IL-1ß et du K14 ont diminué et les kératinocytes étaient beaucoup moins sensibles au choc thermique in vitro. . De plus, les niveaux d'activation de JNK étaient largement corrélés avec les niveaux d'expression de K14 et IL-1ß. (Wally V et al, 2013). Ces résultats ont conduit à l'hypothèse que le blocage de l'IL-1ß conduira également à une amélioration du phénotype EBSDM chez les patients atteints. Sur la base de découvertes in vitro antérieures, la diacéréine a été choisie pour être appliquée localement dans une étude pilote avec cinq patients souffrant d'EBS-DM. Dans cette étude, chaque participant a reçu une crème de diacéréine à 1 % pour une aisselle et un placebo pour l'autre (retrait randomisé). Le nombre de cloques a été réduit de manière significative (gauche : -78 % ; droite : -66 % de la valeur initiale) en deux semaines et est resté significativement inférieur au niveau initial même pendant le sevrage chez quatre patients. Ces résultats ont mis en évidence un effet pertinent de la diacéréine et fournissent des informations importantes pour notre étude de confirmation.

La diacéréine est un composant de la racine de rhubarbe, qui bloquerait la libération d'IL-1b actif en inhibant l'enzyme de conversion de l'IL-1 liée à la membrane plasmique . Diacerien est déjà approuvé pour une application systémique dans l'arthrose. En général, les petites molécules (SM) sont des composés de faible poids moléculaire avec des fonctions biologiques qui peuvent influencer les processus moléculaires. Ils permettent un traitement symptomatique, offrant un bénéfice à court terme pour les patients en termes d'amélioration du phénotype. Bien que ce type de traitement ne corrige pas les altérations génétiques, il peut néanmoins être très bénéfique en atténuant les symptômes de la maladie, améliorant ainsi la qualité de vie et minimisant les manifestations secondaires.

Il est important de souligner qu'en dehors des pansements, il n'existe actuellement aucun autre traitement, par conséquent, les enquêteurs n'empêchent pas un traitement accepté pour le patient et il n'y a aucun risque pour le participant. Le traitement ne sera administré qu'aux aisselles bien que la maladie puisse impliquer d'autres zones, donc l'arrêt des pansements aux aisselles pendant l'étude ne présente aucun risque pour le patient. En cas de détérioration du patient, qu'elle soit liée ou non au traitement par la diacéréine, les investigateurs arrêteront l'utilisation de la diacéréine.