Diacerin do leczenia Epidermolysis Bullosa Simplex

Epidermolysis bullosa simplex typu Dowling-Meara (EBS-DM) jest jednym z najcięższych podtypów EBS. Pęcherze i nadżerki skóry i błon śluzowych po niewielkich urazach są konsekwencją dziedziczonych w sposób dominujący mutacji w genie keratyny 5 (K5) lub keratyny 14 (K14), które kodują białka tworzące sieć włókien pośrednich (IF) w podstawnych keratynocytach. Mutacje autosomalne dominujące prowadzą do zmiany konformacyjnej i zwiększonej samoagregacji białka. Pod wpływem stresu agregaty obecne są na obrzeżach cytoplazmy, co następnie prowadzi do rozpadu i załamania sieci IF. Klinicznie pacjenci cierpią na powstawanie pęcherzy na skórze i błonach śluzowych po niewielkich urazach, co powoduje pogorszenie jakości życia z powodu bólu i świądu. Badania in vitro na keratynocytach Dowling-Meara wykazały znaczną regulację w górę prozapalnej cytokiny interleukiny-1beta (IL-1ß). Oprócz parakrynnego działania IL-1ß na zranienie (np. przyciąganie limfocytów, aktywacja fibroblastów skórnych), IL-1β aktywuje również keratynocyty poprzez szlak stresowy cjun N-końcowej kinazy (JNK). Aktywacja tego szlaku prowadzi do aktywacji wielu czynników transkrypcyjnych i wzmożonej transkrypcji szeregu genów, takich jak metaloproteinazy macierzy, kalikreiny, ale także sama IL-1ß i K14. Co ciekawe, ten stan aktywacji jest konstytutywny i stwierdzono go również w keratynocytach z miejsc nieuszkodzonych. Wydaje się, że regulacja w górę IL-1β i K14 w obecności dominujących mutacji Dowling-Meara skutkuje dodatnim sprzężeniem zwrotnym, potencjalnie pogarszającym fenotyp EBS-DM. Zostało to mocno potwierdzone przez fakt, że upośledzenie sygnalizacji IL1ß przy użyciu przeciwciała neutralizującego IL-1ß (IL-1Ab) lub małocząsteczkowej diacereiny, obniżyło poziom ekspresji IL-1ß i K14, a keratynocyty były znacznie mniej podatne na szok termiczny in vitro . Ponadto poziomy aktywacji JNK szeroko korelowały z poziomami ekspresji K14 i IL-1ß. (Wally V i in., 2013). Odkrycia te doprowadziły do ​​hipotezy, że blokowanie IL-1β będzie również prowadzić do poprawy fenotypu EBSDM u pacjentów dotkniętych chorobą. Na podstawie wcześniejszych badań in vitro wybrano diacereinę do stosowania miejscowego w badaniu pilotażowym z udziałem pięciu pacjentów cierpiących na EBS-DM. W tym badaniu każdy uczestnik otrzymał 1% diacereinę w kremie pod jedną pachę i placebo pod drugą (randomizowane wycofanie). Liczba pęcherzy znacznie się zmniejszyła (po lewej: -78%; po prawej: -66% wartości wyjściowej) w ciągu dwóch tygodni i pozostała znacznie poniżej poziomu początkowego nawet po odstawieniu u czterech pacjentów. Odkrycia te wskazują na istotny wpływ diacereiny i dostarczają ważnych informacji dla naszego badania potwierdzającego.

Diacereina jest składnikiem korzenia rabarbaru, który według doniesień blokuje uwalnianie aktywnej IL-1b poprzez hamowanie enzymu konwertującego IL-1 związanego z błoną komórkową. Diacerien jest już zatwierdzony do stosowania ogólnoustrojowego w chorobie zwyrodnieniowej stawów. Ogólnie rzecz biorąc, małe cząsteczki (SM) są związkami o niskiej masie cząsteczkowej o funkcjach biologicznych, które mogą wpływać na procesy molekularne. Pozwalają na leczenie objawowe, dając pacjentom krótkotrwałą korzyść w postaci poprawy fenotypu. Chociaż ten rodzaj leczenia nie koryguje zmian genetycznych, nadal może być bardzo korzystny, tłumiąc objawy choroby, poprawiając w ten sposób jakość życia i minimalizując objawy wtórne.

Należy podkreślić, że poza opatrunkami obecnie nie ma innych metod leczenia, dlatego badacze nie stoją na przeszkodzie przyjętemu leczeniu dla pacjenta i nie ma ryzyka dla uczestnika. Zabieg zostanie zastosowany tylko pod pachy, chociaż choroba może obejmować inne okolice, dlatego zaprzestanie opatrunków pod pachami na czas badania nie zagraża pacjentowi. W przypadku jakiegokolwiek pogorszenia stanu pacjenta, niezależnie od tego, czy jest to związane z leczeniem diacereiną, czy nie, badacze zaprzestaną stosowania diacereiny.