Diacerin para o Tratamento da Epidermólise Bolhosa Simplex

Epidermólise bolhosa simples tipo Dowling-Meara (EBS-DM) é um dos subtipos mais graves de EBS. Bolhas e erosões da pele e membranas mucosas após pequenos traumas são consequência de mutações hereditárias dominantes nos genes da queratina 5 (K5) ou da queratina 14 (K14), que codificam proteínas que constituem a rede de filamentos intermediários (IF) nos queratinócitos basais. As mutações autossômicas dominantes levam a uma alteração conformacional e a um aumento da autoagregação da proteína. Sob estresse, agregados presentes na periferia do citoplasma, subsequentemente levando à desintegração e colapso da rede IF. Clinicamente, os pacientes sofrem de bolhas na pele e nas membranas mucosas após pequenos traumas, resultando em uma qualidade de vida prejudicada devido à dor e ao prurido . Estudos in vitro em queratinócitos de Dowling-Meara revelaram uma regulação positiva significativa da citocina pró-inflamatória interleucina-1beta (IL-1ß). Além dos efeitos parácrinos de IL-1ß após ferimentos (por exemplo, atração de linfócitos, ativação de fibroblastos dérmicos), IL-1ß também ativa queratinócitos por meio da via de estresse cjun N-terminal quinase (JNK). A ativação desta via leva à ativação de vários fatores de transcrição e ao aumento da transcrição de vários genes, como metaloproteinases de matriz, calicreínas, mas também a própria IL-1ß e K14. Curiosamente, esse estado de ativação é constitutivo e também foi encontrado em queratinócitos de sítios não lesionais. Parece que a regulação positiva de IL-1ß e K14 na presença de mutações Dowling-Meara dominantes resulta em um loop de feedback positivo, potencialmente agravando o fenótipo EBS-DM. Isso foi fortemente corroborado pelo fato de que, ao prejudicar a sinalização de IL1ß, usando o anticorpo neutralizante de IL-1ß (IL-1Ab) ou a pequena molécula diacereína, os níveis de expressão de IL-1ß e K14 diminuíram e os queratinócitos ficaram muito menos suscetíveis ao choque térmico in vitro . Além disso, os níveis de ativação de JNK correlacionaram-se amplamente com os níveis de expressão de K14 e IL-1ß. (Wally V et al, 2013). Esses achados levaram à hipótese de que o bloqueio de IL-1ß também levará a uma melhora do fenótipo EBSDM em pacientes afetados. Com base em achados in vitro anteriores, a diacereína foi escolhida para ser aplicada topicamente em um estudo piloto com cinco pacientes que sofrem de EBS-DM. Nesse estudo, cada participante recebeu creme de diacereína a 1% para uma axila e placebo para a outra (retirada aleatória). O número de bolhas foi reduzido significativamente (esquerda: -78%; direita: -66% da linha de base) em duas semanas e permaneceu significativamente abaixo do nível inicial mesmo durante a retirada em quatro pacientes. Esses achados apontaram para um efeito relevante da diacereína e fornecem informações importantes para nosso estudo confirmativo.

A diacereína é um componente da raiz do ruibarbo, que bloqueia a liberação da IL-1b ativa ao inibir a enzima conversora de IL-1 ligada à membrana plasmática. Diacerien já está aprovado para aplicação sistêmica em osteoartrite. Em geral, as moléculas pequenas (SM) são compostos de baixo peso molecular com funções biológicas que podem influenciar processos moleculares. Eles permitem um tratamento sintomático, oferecendo um benefício de curto prazo para os pacientes em termos de melhora do fenótipo. Embora esse tipo de tratamento não corrija as alterações genéticas, ainda pode ser altamente benéfico ao atenuar os sintomas da doença, aumentando a qualidade de vida e minimizando as manifestações secundárias.

É importante ressaltar que além dos curativos, atualmente não existem outros tratamentos, portanto, os investigadores não impedem um tratamento aceito para o paciente e não há risco para o participante. O tratamento será feito apenas nas axilas, embora a doença possa envolver outras áreas, portanto, interromper os curativos nas axilas durante o estudo não coloca o paciente em risco. Caso haja alguma deterioração do paciente, relacionada ou não ao tratamento com diacereína, os investigadores interromperão o uso de diacereína.