Diacerin til behandling af epidermolyse Bullosa Simplex

Epidermolysis bullosa simplex type Dowling-Meara (EBS-DM) er en af ​​de mest alvorlige undertyper af EBS. Blærer og erosioner af hud og slimhinder efter mindre traumer er konsekvensen af ​​dominant nedarvede mutationer i enten keratin 5 (K5) eller keratin 14 (K14) genet, som koder for proteiner, der udgør det mellemliggende filament (IF) netværk i basale keratinocytter. Autosomale dominante mutationer fører til en konformationsændring og en øget selvaggregering af proteinet. Ved stress forekommer aggregater i periferien af ​​cytoplasmaet, hvilket efterfølgende fører til opløsning og kollaps af IF-netværket. Klinisk lider patienter af blærer i hud og slimhinder ved mindre traumer, hvilket resulterer i en forringet livskvalitet på grund af smerte og kløe. In vitro undersøgelser af Dowling-Meara keratinocytter afslørede en signifikant opregulering af det pro-inflammatoriske cytokin interleukin-1beta (IL-1ß). Bortset fra parakrine virkninger af IL-1ß ved sår (f.eks. tiltrækning af lymfocytter, aktivering af dermale fibroblaster), aktiverer IL-1ß også keratinocytter via cjun N-terminal kinase (JNK) stress-vejen. Aktiveringen af ​​denne vej fører til aktiveringen af ​​en række transkriptionsfaktorer og den forbedrede transkription af en række gener, såsom matrixmetalloproteinaser, kallikreiner, men også IL-1ß selv og K14. Interessant nok er denne aktiveringstilstand konstitutiv og blev også fundet i keratinocytter fra ikke-læsionelle steder. Det ser ud til, at opreguleringen af ​​IL-1ß og K14 i nærvær af dominerende Dowling-Meara-mutationer resulterer i en positiv feedback-loop, der potentielt forværrer EBS-DM-fænotypen. Dette blev stærkt bekræftet af den kendsgerning, at ved svækkelse af IL1ß-signalering ved brug af IL-1ß-neutraliserende antistof (IL-1Ab) eller det lille molekyle diacerein, faldt ekspressionsniveauerne af IL-1ß og K14, og keratinocytter var meget mindre modtagelige for varmechok in vitro . Desuden korrelerede aktiveringsniveauer af JNK bredt med ekspressionsniveauer af K14 og IL-1ß. (Wally V et al, 2013). Disse resultater førte til den hypotese, at blokering af IL-1ß også vil føre til en forbedring af EBSDM-fænotypen hos påvirkede patienter. Baseret på tidligere in vitro-fund blev diacerein valgt til at blive påført topisk i et pilotstudie med fem patienter, der led af EBS-DM. I denne undersøgelse modtog hver deltager 1 % diacereincreme til den ene armhule og placebo til den anden (randomiseret abstinens). Antallet af blærer blev reduceret signifikant (venstre: -78 %; højre: -66 % af baseline) inden for to uger og forblev signifikant under det oprindelige niveau, selv under seponering hos fire patienter. Disse resultater pegede på en relevant effekt af diacerein og giver vigtig information til vores bekræftende undersøgelse.

Diacerein er en komponent i rabarberroden, som rapporteres at blokere frigivelsen af ​​aktivt IL-1b ved at hæmme plasmamembranbundet IL-1-konverterende enzym. Diacerien er allerede godkendt til systemisk anvendelse ved slidgigt. Generelt er små molekyler (SM) lavmolekylære forbindelser med biologiske funktioner, der kan påvirke molekylære processer. De tillader en symptomatisk behandling, hvilket giver en kortsigtet fordel for patienterne i form af en forbedring af fænotypen. Selvom denne form for behandling ikke korrigerer genetiske ændringer, kan den stadig være yderst gavnlig ved at dæmpe sygdomssymptomer og derved øge livskvaliteten og minimere sekundære manifestationer.

Det er vigtigt at understrege, at der udover forbindinger i øjeblikket ikke er andre behandlinger, derfor forhindrer efterforskere ikke en accepteret behandling for patienten, og der er ingen risiko for deltageren. Behandlingen vil kun blive givet til armhulerne, selvom sygdommen kan involvere andre områder, så at stoppe forbindinger i armhulerne under undersøgelsen risikerer ikke patienten. Skulle der være nogen forringelse af patienten, uanset om det er relateret til behandlingen med diacerein eller ej, vil efterforskerne stoppe brugen af ​​diacerein.