Diacerina para el tratamiento de la epidermólisis ampollosa simple

La epidermólisis ampollosa simple tipo Dowling-Meara (EBS-DM) es uno de los subtipos más graves de EBS. Las ampollas y las erosiones de la piel y las membranas mucosas tras traumatismos menores son la consecuencia de mutaciones hereditarias dominantes en el gen de la queratina 5 (K5) o de la queratina 14 (K14), que codifican proteínas que constituyen la red de filamentos intermedios (IF) en los queratinocitos basales. Las mutaciones autosómicas dominantes conducen a un cambio conformacional y una mayor autoagregación de la proteína. Tras el estrés, los agregados presentes en la periferia del citoplasma, conducen posteriormente a la desintegración y el colapso de la red IF. Clínicamente, los pacientes sufren ampollas en la piel y las membranas mucosas tras un traumatismo menor, lo que resulta en una disminución de la calidad de vida debido al dolor y el prurito. Los estudios in vitro en queratinocitos de Dowling-Meara revelaron una regulación positiva significativa de la citocina proinflamatoria interleucina-1beta (IL-1ß). Además de los efectos paracrinos de la IL-1ß sobre la herida (p. atracción de linfocitos, activación de fibroblastos dérmicos), la IL-1ß también activa los queratinocitos a través de la vía de estrés de la quinasa N-terminal cjun (JNK). La activación de esta vía conduce a la activación de una serie de factores de transcripción y la transcripción mejorada de una serie de genes, como las metaloproteinasas de matriz, las calicreínas, pero también la propia IL-1ß y K14. Curiosamente, este estado de activación es constitutivo y también se encontró en queratinocitos de sitios no lesionados. Parece que la regulación positiva de IL-1ß y K14 en presencia de mutaciones dominantes de Dowling-Meara da como resultado un ciclo de retroalimentación positiva, lo que podría agravar el fenotipo EBS-DM. Esto fue fuertemente corroborado por el hecho de que al alterar la señalización de IL1ß, usando el anticuerpo neutralizante de IL-1ß (IL-1Ab) o la molécula pequeña diacereína, los niveles de expresión de IL-1ß y K14 disminuyeron y los queratinocitos fueron mucho menos susceptibles al choque térmico in vitro. . Además, los niveles de activación de JNK se correlacionaron ampliamente con los niveles de expresión de K14 e IL-1ß. (Wally V et al, 2013). Estos hallazgos llevaron a la hipótesis de que el bloqueo de IL-1ß también conducirá a una mejora del fenotipo EBSDM en pacientes afectados. Sobre la base de hallazgos in vitro previos, se eligió la diacereína para su aplicación tópica en un estudio piloto con cinco pacientes que padecían EBS-DM. En ese estudio, cada participante recibió crema de diacereína al 1% para una axila y placebo para la otra (retiro aleatorio). El número de ampollas se redujo significativamente (izquierda: -78 %; derecha: -66 % del valor inicial) en dos semanas y se mantuvo significativamente por debajo del nivel inicial incluso durante la suspensión en cuatro pacientes. Estos hallazgos apuntaron a un efecto relevante de la diacereína y brindan información importante para nuestro estudio confirmatorio.

La diacereína es un componente de la raíz de ruibarbo, que bloquea la liberación de IL-1b activa al inhibir la enzima convertidora de IL-1 unida a la membrana plasmática. Diacerien ya está aprobado para su aplicación sistémica en la osteoartritis. En general, las moléculas pequeñas (SM) son compuestos de bajo peso molecular con funciones biológicas que pueden influir en los procesos moleculares. Permiten un tratamiento sintomático, ofreciendo un beneficio a corto plazo para los pacientes en términos de mejora del fenotipo. Aunque este tipo de tratamiento no corrige las alteraciones genéticas, puede ser muy beneficioso para amortiguar los síntomas de la enfermedad, aumentando así la calidad de vida y minimizando las manifestaciones secundarias.

Es importante recalcar que además de los apósitos, actualmente no existen otros tratamientos, por lo tanto, los investigadores no impiden un tratamiento aceptado por el paciente y no hay riesgo para el participante. El tratamiento se dará únicamente en las axilas aunque la enfermedad puede afectar a otras zonas, por lo que suspender los apósitos en las axilas durante el estudio no supone ningún riesgo para el paciente. Si hubiera algún deterioro del paciente, ya sea que esté relacionado con el tratamiento con diacereína o no, los investigadores suspenderán el uso de diacereína.