Diacerin pro léčbu epidermolysis Bullosa Simplex

Epidermolysis bullosa simplex typu Dowling-Meara (EBS-DM) je jedním z nejzávažnějších podtypů EBS. Puchýře a eroze kůže a sliznic po drobném traumatu jsou důsledkem dominantně dědičných mutací buď v genu keratinu 5 (K5) nebo keratinu 14 (K14), které kódují proteiny tvořící síť intermediárních filament (IF) v bazálních keratinocytech. Autosomálně dominantní mutace vedou ke konformační změně a zvýšené autoagregaci proteinu. Při stresu se agregáty přítomné na periferii cytoplazmy, což následně vede k rozpadu a kolapsu IF sítě. Klinicky pacienti trpí tvorbou puchýřů na kůži a sliznicích při menším traumatu, což má za následek zhoršenou kvalitu života v důsledku bolesti a svědění. In vitro studie na keratinocytech Dowling-Meara odhalily významnou upregulaci prozánětlivého cytokinu interleukinu-1beta (IL-1ß). Kromě parakrinních účinků IL-1ß na poranění (např. přitažlivost lymfocytů, aktivace dermálních fibroblastů), IL-1ß také aktivuje keratinocyty prostřednictvím stresové dráhy cjun N-terminální kinázy (JNK). Aktivace této dráhy vede k aktivaci řady transkripčních faktorů a zesílené transkripci řady genů, jako jsou matrix metaloproteinázy, kalikreiny, ale také samotný IL-1ß a K14. Je zajímavé, že tento stav aktivace je konstitutivní a byl také nalezen v keratinocytech z míst bez lézí. Zdá se, že upregulace IL-1ß a K14 v přítomnosti dominantních mutací Dowling-Meara vede k pozitivní zpětnovazební smyčce, která potenciálně zhoršuje fenotyp EBS-DM. To bylo silně potvrzeno skutečností, že při narušení signalizace IL1ß použitím IL-1ß neutralizační protilátky (IL-1Ab) nebo diacereinu s malou molekulou se hladiny exprese IL-1ß a K14 snížily a keratinocyty byly mnohem méně náchylné k tepelnému šoku in vitro . Kromě toho hladiny aktivace JNK široce korelovaly s hladinami exprese K14 a IL-1B. (Wally V et al, 2013). Tato zjištění vedla k hypotéze, že blokování IL-1ß také povede ke zlepšení fenotypu EBSDM u postižených pacientů. Na základě předchozích in vitro zjištění byl diacerein vybrán k lokální aplikaci v pilotní studii s pěti pacienty trpícími EBS-DM. V této studii každý účastník dostal 1% diacereinový krém na jedno podpaží a placebo na druhé (náhodné vysazení). Počet puchýřů se významně snížil (vlevo: -78 %; vpravo: -66 % výchozí hodnoty) během dvou týdnů a zůstal významně pod počáteční úrovní i během vysazení u čtyř pacientů. Tato zjištění poukázala na relevantní účinek diacereinu a poskytla důležité informace pro naši konfirmační studii.

Diacerein je složkou kořene rebarbory, o které se uvádí, že blokuje uvolňování aktivního IL-1b inhibicí enzymu konvertujícího IL-1 vázaného na plazmatickou membránu. Diacerien je již schválen pro systémovou aplikaci u osteoartrózy. Obecně jsou malé molekuly (SM) nízkomolekulární sloučeniny s biologickými funkcemi, které mohou ovlivňovat molekulární procesy. Umožňují symptomatickou léčbu a nabízejí pacientům krátkodobý přínos ve smyslu zlepšení fenotypu. Ačkoli tento druh léčby neopravuje genetické změny, může být stále velmi prospěšný tím, že ztlumí symptomy onemocnění, a tím zvýší kvalitu života a minimalizuje sekundární projevy.

Je důležité zdůraznit, že kromě převazů v současné době neexistují žádné jiné způsoby léčby, proto zkoušející nebrání přijaté léčbě pro pacienta a pro účastníka neexistuje žádné riziko. Léčba bude podávána pouze do podpaží, ačkoli onemocnění může postihnout i jiné oblasti, takže přerušení obvazů v podpaží během studie neohrožuje pacienta. Pokud by došlo ke zhoršení stavu pacienta, ať už souvisí s léčbou diacereinem či nikoli, vyšetřovatelé přestanou používat diacerein.