Diacerin zur Behandlung von Epidermolysis bullosa simplex

Epidermolysis bullosa simplex Typ Dowling-Meara (EBS-DM) ist einer der schwersten Subtypen von EBS. Blasen und Erosionen der Haut und Schleimhäute bei leichten Traumata sind die Folge von dominant vererbten Mutationen im Keratin 5 (K5)- oder Keratin 14 (K14)-Gen, die für Proteine ​​kodieren, die das intermediäre Filament (IF)-Netzwerk in basalen Keratinozyten bilden. Autosomal-dominante Mutationen führen zu einer Konformationsänderung und einer erhöhten Selbstaggregation des Proteins. Bei Stress sind Aggregate in der Peripherie des Zytoplasmas vorhanden, was anschließend zum Zerfall und Kollaps des IF-Netzwerks führt. Klinisch leiden die Patienten schon bei kleinen Traumata unter Blasenbildung auf Haut und Schleimhäuten, was zu einer Beeinträchtigung der Lebensqualität durch Schmerzen und Juckreiz führt . In-vitro-Studien an Dowling-Meara-Keratinozyten zeigten eine signifikante Hochregulation des entzündungsfördernden Zytokins Interleukin-1beta (IL-1ß). Abgesehen von parakrinen Wirkungen von IL-1ß bei Verwundung (z. Anziehung von Lymphozyten, Aktivierung von dermalen Fibroblasten), aktiviert IL-1ß auch Keratinozyten über den cjun N-terminalen Kinase (JNK) Stressweg. Die Aktivierung dieses Weges führt zur Aktivierung einer Reihe von Transkriptionsfaktoren und zur verstärkten Transkription einer Reihe von Genen, wie Matrix-Metalloproteinasen, Kallikreine, aber auch IL-1ß selbst und K14 . Interessanterweise ist dieser Aktivierungszustand konstitutiv und wurde auch in Keratinozyten von nicht läsionalen Stellen gefunden. Es scheint, dass die Hochregulierung von IL-1ß und K14 in Gegenwart dominanter Dowling-Meara-Mutationen zu einer positiven Rückkopplungsschleife führt, die möglicherweise den EBS-DM-Phänotyp verschlimmert. Dies wurde stark durch die Tatsache bestätigt, dass bei einer Beeinträchtigung der IL1ß-Signalgebung durch die Verwendung von IL-1ß-neutralisierenden Antikörpern (IL-1Ab) oder dem niedermolekularen Diacerein die Expressionsniveaus von IL-1ß und K14 abnahmen und Keratinozyten in vitro viel weniger anfällig für Hitzeschocks waren . Darüber hinaus korrelierten die Aktivierungsniveaus von JNK stark mit den Expressionsniveaus von K14 und IL-1ß. (Wally V et al., 2013). Diese Ergebnisse führten zu der Hypothese, dass die Blockierung von IL-1ß auch zu einer Verbesserung des EBSDM-Phänotyps bei betroffenen Patienten führen wird. Basierend auf früheren In-vitro-Ergebnissen wurde Diacerein ausgewählt, um in einer Pilotstudie mit fünf Patienten, die an EBS-DM leiden, topisch angewendet zu werden. In dieser Studie erhielt jeder Teilnehmer 1 % Diacerein-Creme für eine Achsel und Placebo für die andere (randomisierte Entnahme). Die Anzahl der Blasen reduzierte sich innerhalb von zwei Wochen signifikant (links: -78 %; rechts: -66 % des Ausgangswerts) und blieb bei vier Patienten auch während des Absetzens signifikant unter dem Ausgangswert. Diese Befunde weisen auf eine relevante Wirkung von Diacerein hin und liefern wichtige Informationen für unsere konfirmatorische Studie.

Diacerein ist ein Bestandteil der Rhabarberwurzel, von dem berichtet wird, dass er die Freisetzung von aktivem IL-1b blockiert, indem er das plasmamembrangebundene IL-1-Converting-Enzym hemmt. Diacerien ist bereits für die systemische Anwendung bei Osteoarthritis zugelassen. Im Allgemeinen sind kleine Moleküle (SM) niedermolekulare Verbindungen mit biologischen Funktionen, die molekulare Prozesse beeinflussen können. Sie ermöglichen eine symptomatische Behandlung und bieten den Patienten einen kurzfristigen Nutzen in Form einer Verbesserung des Phänotyps. Obwohl diese Art der Behandlung genetische Veränderungen nicht korrigiert, kann sie dennoch sehr vorteilhaft sein, indem sie Krankheitssymptome dämpft, wodurch die Lebensqualität erhöht und sekundäre Manifestationen minimiert werden.

Es ist wichtig zu betonen, dass es neben Verbänden derzeit keine anderen Behandlungen gibt, daher verhindern Prüfärzte eine akzeptierte Behandlung für den Patienten nicht und es besteht kein Risiko für den Teilnehmer. Die Behandlung wird nur in den Achselhöhlen durchgeführt, obwohl die Krankheit auch andere Bereiche betreffen kann, so dass das Beenden der Verbände in den Achselhöhlen während der Studie den Patienten nicht gefährdet. Sollte es beim Patienten zu einer Verschlechterung kommen, unabhängig davon, ob sie mit der Behandlung mit Diacerein zusammenhängt oder nicht, werden die Prüfärzte die Anwendung von Diacerein einstellen.