Diacerin för behandling av epidermolys Bullosa Simplex

Epidermolysis bullosa simplex typ Dowling-Meara (EBS-DM) är en av de allvarligaste undertyperna av EBS. Blåsor och erosioner av hud och slemhinnor vid mindre trauma är följden av dominant ärvda mutationer i antingen keratin 5 (K5) eller keratin 14 (K14) genen, som kodar för proteiner som utgör det intermediära filamentnätverket (IF) i basala keratinocyter. Autosomala dominanta mutationer leder till en konformationsförändring och en ökad självaggregering av proteinet. Vid stress förekommer aggregat i cytoplasmans periferi, vilket därefter leder till sönderfall och kollaps av IF-nätverket. Kliniskt drabbas patienter av blåsor i hud och slemhinnor vid mindre trauma, vilket resulterar i en försämrad livskvalitet på grund av smärta och klåda. In vitro-studier på Dowling-Meara-keratinocyter visade en signifikant uppreglering av det proinflammatoriska cytokinet interleukin-1beta (IL-1ß). Förutom parakrina effekter av IL-1ß vid sår (t.ex. attraktion av lymfocyter, aktivering av dermala fibroblaster), aktiverar IL-1ß även keratinocyter via stressvägen cjun N-terminal kinas (JNK). Aktiveringen av denna väg leder till aktivering av ett antal transkriptionsfaktorer och förstärkt transkription av ett antal gener, som matrismetalloproteinaser, kallikreiner, men även IL-1ß själv och K14. Intressant nog är detta aktiveringstillstånd konstitutivt och hittades också i keratinocyter från icke-lesionala platser. Det verkar som att uppregleringen av IL-1ß och K14 i närvaro av dominerande Dowling-Meara-mutationer resulterar i en positiv återkopplingsslinga, vilket potentiellt förvärrar EBS-DM-fenotypen. Detta bekräftades starkt av det faktum att när man försämrade IL1ß-signaleringen, använde IL-1ß-neutraliserande antikropp (IL-1Ab) eller den lilla molekylen diacerein, minskade expressionsnivåerna av IL-1ß och K14 och keratinocyter var mycket mindre mottagliga för värmechock in vitro . Vidare korrelerade aktiveringsnivåer av JNK i stor utsträckning med uttrycksnivåer av K14 och IL-1ß. (Wally V et al, 2013). Dessa fynd ledde till hypotesen att blockering av IL-1ß också kommer att leda till en förbättring av EBSDM-fenotypen hos drabbade patienter. Baserat på tidigare fynd in vitro valdes diacerein att appliceras lokalt i en pilotstudie med fem patienter som led av EBS-DM. I den studien fick varje deltagare 1 % diacereinkräm för en armhåla och placebo för den andra (randomiserat uttag). Antalet blåsor minskade signifikant (vänster: -78 %; höger: -66 % av baslinjen) inom två veckor och förblev signifikant under den initiala nivån även under utsättningen hos fyra patienter. Dessa fynd pekade på en relevant effekt av diacerein och ger viktig information för vår bekräftande studie.

Diacerein är en komponent i rabarberroten, som rapporteras blockera frisättningen av aktivt IL-1b genom att hämma plasmamembranbundet IL-1-omvandlingsenzym. Diacerien är redan godkänt för systemisk applicering vid artros. I allmänhet är små molekyler (SM) lågmolekylära föreningar med biologiska funktioner som kan påverka molekylära processer. De tillåter en symtomatisk behandling, vilket erbjuder en kortsiktig fördel för patienterna i form av en förbättring av fenotypen. Även om denna typ av behandling inte korrigerar genetiska förändringar, kan den fortfarande vara mycket fördelaktig genom att dämpa sjukdomssymtomen och därigenom öka livskvaliteten och minimera sekundära manifestationer.

Det är viktigt att betona att förutom förband finns det för närvarande inga andra behandlingar, därför förhindrar utredarna inte en accepterad behandling för patienten och det finns ingen risk för deltagaren. Behandlingen kommer endast att ges till armhålorna även om sjukdomen kan involvera andra områden, så att stoppa förband i armhålorna under studien riskerar inte patienten. Skulle det vara någon försämring av patienten, oavsett om det är relaterat till behandlingen med diacerein eller inte, kommer utredarna att stoppa användningen av diacerein.