Diacerin per il trattamento dell'epidermolisi bollosa semplice

L'epidermolisi bollosa simplex tipo Dowling-Meara (EBS-DM) è uno dei sottotipi più gravi di EBS. Le vesciche e le erosioni della pelle e delle mucose in seguito a traumi minori sono la conseguenza di mutazioni ereditarie dominanti nel gene della cheratina 5 (K5) o della cheratina 14 (K14), che codificano per le proteine ​​che costituiscono la rete del filamento intermedio (IF) nei cheratinociti basali. Le mutazioni autosomiche dominanti portano a un cambiamento conformazionale e a una maggiore autoaggregazione della proteina. Sotto stress, gli aggregati sono presenti nella periferia del citoplasma, portando successivamente alla disintegrazione e al collasso della rete IF. Clinicamente, i pazienti soffrono di formazione di vesciche sulla pelle e sulle mucose in seguito a traumi minori, con conseguente compromissione della qualità della vita a causa del dolore e del prurito. Studi in vitro sui cheratinociti di Dowling-Meara hanno rivelato una significativa sovraregolazione della citochina pro-infiammatoria interleuchina-1beta (IL-1ß). A parte gli effetti paracrini dell'IL-1ß sul ferimento (ad es. attrazione dei linfociti, attivazione dei fibroblasti dermici), IL-1ß attiva anche i cheratinociti attraverso la via dello stress cjun N-terminale chinasi (JNK). L'attivazione di questo percorso porta all'attivazione di una serie di fattori di trascrizione e alla trascrizione potenziata di una serie di geni, come le metalloproteinasi della matrice, le callicreine, ma anche la stessa IL-1ß e K14. È interessante notare che questo stato di attivazione è costitutivo ed è stato riscontrato anche nei cheratinociti provenienti da siti non lesionali. Sembra che la sovraregolazione di IL-1ß e K14 in presenza di mutazioni dominanti di Dowling-Meara, si traduca in un ciclo di feedback positivo, che potenzialmente aggrava il fenotipo EBS-DM. Ciò è stato fortemente corroborato dal fatto che quando si compromette la segnalazione di IL1ß, utilizzando l'anticorpo neutralizzante IL-1ß (IL-1Ab) o la piccola molecola diacereina, i livelli di espressione di IL-1ß e K14 diminuiscono e i cheratinociti sono molto meno suscettibili allo shock termico in vitro . Inoltre, i livelli di attivazione di JNK erano ampiamente correlati con i livelli di espressione di K14 e IL-1ß. (Wally V et al, 2013). Questi risultati hanno portato all'ipotesi che il blocco di IL-1ß porterà anche a un miglioramento del fenotipo EBSDM nei pazienti affetti. Sulla base di precedenti risultati in vitro, la diacereina è stata scelta per l'applicazione topica in uno studio pilota con cinque pazienti affetti da EBS-DM. In quello studio, ogni partecipante ha ricevuto l'1% di crema di diacereina per un'ascella e placebo per l'altra (ritiro randomizzato). Il numero di bolle è stato ridotto in modo significativo (a sinistra: -78%; a destra: -66% rispetto al basale) entro due settimane ed è rimasto significativamente al di sotto del livello iniziale anche durante la sospensione in quattro pazienti. Questi risultati hanno indicato un effetto rilevante della diacereina e forniscono informazioni importanti per il nostro studio di conferma.

La diacereina è un componente della radice del rabarbaro, che è segnalato per bloccare il rilascio di IL-1b attivo inibendo l'enzima di conversione di IL-1 legato alla membrana plasmatica. Diacerien è già approvato per l'applicazione sistemica nell'osteoartrosi. In generale, le piccole molecole (SM) sono composti a basso peso molecolare con funzioni biologiche che possono influenzare i processi molecolari. Consentono un trattamento sintomatico, offrendo un beneficio a breve termine per i pazienti in termini di miglioramento del fenotipo. Sebbene questo tipo di trattamento non corregga le alterazioni genetiche, può comunque essere molto utile attenuando i sintomi della malattia, aumentando così la qualità della vita e riducendo al minimo le manifestazioni secondarie.

È importante sottolineare che oltre alle medicazioni, al momento non esistono altri trattamenti, pertanto gli investigatori non impediscono un trattamento accettato per il paziente e non vi è alcun rischio per il partecipante. Il trattamento verrà somministrato solo alle ascelle sebbene la malattia possa coinvolgere altre aree, quindi l'interruzione delle medicazioni sotto le ascelle durante lo studio non mette a rischio il paziente. In caso di deterioramento del paziente, correlato o meno al trattamento con diacereina, gli investigatori interromperanno l'uso di diacereina.