DNA 单核苷酸多态性作为毒性的预测因子

大多数卵巢癌患者接受铂类和紫杉烷类化疗的联合治疗。 虽然初始反应率很高 (>90%)，但一些患者会出现严重的 AE，这可能导致治疗中断。 然而，GOG 和紫杉醇包装插页均包含涉及在遇到 AE 时减少剂量方案的治疗指南 [1, 2]。 这些基因的遗传差异作为严重 AE 的生物标志物的临床验证将允许治疗医师改变剂量，从而增加患者可以继续服用药物的时间，同时减少副作用和不必要的发病率。

这些遗传差异在卵巢癌患者护理中的另一个临床用途是确定哪些患者可能无法从腹膜内 (IP) 化疗或剂量密集化疗中获益。 虽然 IP 化疗已被证明可以改善患者的预后，但由于高剂量，副作用更加频繁和严重 [3]。 在治疗前测试患者的预测基因型可能会影响医生放弃 IP 化疗以支持标准静脉内给药的决定。 剂量密集型化疗已证明可以改善结果，但也会增加一些副作用 [4, 5]。 在这两种治疗方案中，根据与治疗相关的毒性风险对患者进行分层的能力可能会导致 IP 或剂量密集治疗的更大益处，同时最大限度地减少副作用和相关的医疗保健成本。

先前对卵巢癌的研究表明，ERCC1、GST 和 p53 蛋白的表达会影响卵巢癌患者对铂类疗法的反应 [6-13]。 当对编码这些蛋白质的基因中的 S​​NP 进行评估时，我们发现了与对铂类疗法的不良反应的相关性 [14, 15]。 影响 ERCC1 活性的突变与肾毒性有关。 GST 家族成员的突变与中性粒细胞减少症 (GSTA1)、神经病（GSTM3 和 GSTP1）或贫血和血小板减少症 (GSTM3) 有关。 p53 突变与中性粒细胞减少有关。 在这些研究中，还发现 XPD 和 XRCC1 中的突变可预测中性粒细胞减少症（XPD 和 XRCC1）和贫血（仅 XPD）。 最近，苏格兰妇科临床试验小组完成的一项研究确定了 BCL2 中的 SNP，当前版本日期：2015 年 4 月 1 日之前的版本日期：N/A，初始版本第 6 页，共 23 页 OPRM1 SOX10 和 TRPV1 与神经毒性相关[16]。 需要评估这些生物标志物的单独价值和综合价值。

回顾在其他肿瘤类型中进行的研究已经确定了与毒性相关的 SNP，这些 SNP 也可能适用于卵巢癌。 在乳腺癌中，CYP2C8、CYP17A1 和 ABCG1 基因中的 S​​NP 与接受紫杉烷类疗法的患者发生 2+ 级周围神经病变的风险增加有关。 [17, 18]。 CYP17A1 (rs619824) 中的一个不同 SNP 先前也被报道与多发性骨髓瘤患者中硼替佐米诱导的神经病变相关，可能支持该蛋白在神经病变发作中的作用 [19]。 由于这些 SNP 是种系差异，因此有理由相信它们也可能是卵巢癌中有价值的生物标志物。 在多发性骨髓瘤中，有人建议识别和密切监测有神经病变风险的患者可能是有益的 [20]。 类似的策略可用于卵巢癌患者，以减少导致有效药物停用的严重毒性。

QPCR 对这些多态性的检测已通过细胞系和肿瘤组织的直接测序得到证实。 该协议已经在我们的研究实验室进行了测试，并在我们的 CLIA 监管实验室针对福尔马林固定石蜡包埋样本和血液进行了验证。 简而言之，DNA 在旋转柱上纯化、定量，并与特定的 SNP 测定和预混液 (Life Technologies) 混合。 在 Life Technologies TaqMan Genotyper 软件 1.3 版中分析结果以确定基因型。 在从卵巢癌患者采集的血液样本和 FFPE 卵巢癌标本中检测到 SNP，频率与上述参考文献中报道的频率相似。 在来自卵巢癌患者的相同血液样本或 FFPE 卵巢癌标本以及来自子宫内膜癌患者的血液和 FFPE 样本中检测到来自其他肿瘤类型的 SNP。