毒性の予測因子としての DNA 一塩基多型

卵巣がん患者の大多数は、プラチナベースの化学療法とタキサンベースの化学療法を組み合わせて治療されています。 初期反応率は高い (>90%) ものの、一部の患者では重度の AE が発生し、治療の中止につながる可能性があります。 ただし、GOG とパクリタキセルの添付文書には、AE が発生した場合の用量減量を含む治療ガイドラインが含まれています [1、2]。 重度のAEのバイオマーカーとしてこれらの遺伝子の遺伝的差異を臨床的に検証すれば、治療する医師は投与量を変更できるようになり、副作用や不必要な罹患率を減らしながら患者が薬を服用できる時間を増やすことができるだろう。

卵巣がん患者のケアにおけるこれらの遺伝的差異のもう 1 つの臨床的有用性は、どの患者が腹腔内 (IP) 化学療法または高用量化学療法の恩恵を受けられないかを特定することにあります。 IP 化学療法は患者の転帰を改善することが示されていますが、高用量のため副作用がより頻繁に発生し、重篤になります [3]。 治療前に予測遺伝子型について患者を検査することは、標準的な静脈内投与を支持して IP 化学療法を中止するという医師の決定に影響を与える可能性があります。 高用量化学療法では、転帰の改善が示されていますが、副作用も若干増加します [4、5]。 どちらの治療計画でも、治療に関連する毒性のリスクに基づいて患者を層別化する機能により、副作用と関連する医療費を最小限に抑えながら、IP または用量密度の高い治療のより大きな利益がもたらされる可能性があります。

卵巣がんに関するこれまでの研究では、タンパク質ERCC1、GST、およびp53の発現が、卵巣がん患者におけるプラチナベースの治療に対する反応に影響を与える可能性があることが実証されている[6-13]。 これらのタンパク質をコードする遺伝子の SNP を評価すると、プラチナベースの治療に反応した AE との相関関係が明らかになりました [14、15]。 ERCC1 の活性に影響を与える変異は腎毒性と関連していました。 GST ファミリーメンバーの変異は、好中球減少症 (GSTA1)、神経障害 (GSTM3 および GSTP1)、または貧血および血小板減少症 (GSTM3) と関連していました。 p53の変異は好中球減少症と関連していた。 これらの研究では、XPD と XRCC1 の変異が好中球減少症 (XPD と XRCC1 の両方) と貧血 (XPD のみ) を予測することも判明しました。 最近では、スコットランド婦人科臨床試験グループによって行われた研究で、BCL2 の SNP が特定されました。現在のバージョンの日付: 04/01/15 前のバージョンの日付: N/A、初期バージョン ページ 6/23 OPRM1 SOX10 および TRPV1 は神経毒性と関連しています。 [16]。 これらのバイオマーカーの個別の値と組み合わせた値の両方を評価する必要があります。

他の種類の腫瘍で行われた研究を再検討すると、卵巣がんにも適用できる可能性のある毒性に関連する SNP が特定されました。 乳がんでは、CYP2C8、CYP17A1、およびABCG1遺伝子のSNPは、タキサンベースの治療を受けた患者におけるグレード2+の末梢神経障害のリスク増加と関連しています。 [17、18]。 CYP17A1 (rs619824) の異なる SNP も多発性骨髄腫患者におけるボルテゾミブ誘発性神経障害と関連していることが以前に報告されており、神経障害の発症におけるこのタンパク質の役割を裏付ける可能性がある [19]。 これらの SNP は生殖系列の違いであるため、卵巣がんにおいても貴重なバイオマーカーである可能性があると信じる理由があります。 多発性骨髄腫では、神経障害のリスクがある患者を特定し、綿密にモニタリングすることが有益である可能性があることが示唆されている[20]。 同様の戦略を卵巣がん患者にも使用して、効果的な薬剤の中止につながる重度の毒性を軽減することができます。

QPCR によるこれらの多型の検出は、細胞株および腫瘍組織の直接配列決定によって確認されています。 このプロトコールは当社の研究室でテストされ、ホルマリン固定パラフィン包埋サンプルと血液の両方について CLIA 規制ラボで検証されています。 簡単に説明すると、DNA はスピンカラムで精製され、定量され、特定の SNP アッセイおよび Master Mix (Life Technologies) と混合されます。 結果は、Life Technologies TaqMan Genotyper ソフトウェア バージョン 1.3 で分析され、遺伝子型が決定されました。 SNP は、卵巣がん患者および FFPE 卵巣がん標本から採取された血液サンプルから、上記で参照した論文で報告されているのと同様の頻度で検出されました。 他の腫瘍タイプの SNP は、子宮内膜がん患者の血液および FFPE サンプルだけでなく、卵巣がん患者の同じ血液サンプルまたは FFPE 卵巣がんサンプルからも検出されました。