Polymorphismes de nucléotide unique d'ADN en tant que prédicteurs de toxicité

La majorité des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire sont traitées par une combinaison de chimiothérapie à base de platine et de taxane. Bien que les taux de réponse initiaux soient élevés (> 90 %), certains patients présentent des EI graves pouvant entraîner l'arrêt du traitement. Cependant, les GOG et la notice du paclitaxel incluent des directives de traitement qui impliquent un schéma posologique réduit en cas d'EI [1, 2]. La validation clinique des différences génétiques dans ces gènes en tant que biomarqueurs des EI graves permettrait au médecin traitant de modifier la posologie, augmentant ainsi la durée pendant laquelle un patient pourrait rester sous traitement tout en diminuant les effets secondaires et la morbidité inutile.

Une autre utilité clinique de ces différences génétiques dans les soins aux patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire réside dans l'identification des patientes susceptibles de ne pas bénéficier d'une chimiothérapie intrapéritonéale (IP) ou d'une chimiothérapie à haute dose. Bien qu'il ait été démontré que la chimiothérapie IP améliore les résultats pour les patients, les effets secondaires sont beaucoup plus fréquents et graves en raison de la dose élevée [3]. Tester les patients avant le traitement pour les génotypes prédictifs peut être un facteur dans la décision d'un médecin de renoncer à la chimiothérapie IP en faveur d'une administration intraveineuse standard. La chimiothérapie à dose dense a démontré des améliorations dans les résultats, mais aussi une augmentation des effets secondaires [4, 5]. Dans les deux schémas thérapeutiques, la capacité de stratifier les patients en fonction des risques de toxicité associés au traitement peut conduire à un plus grand bénéfice de la thérapie IP ou à dose dense tout en minimisant les effets secondaires et les coûts de soins de santé associés.

Des études antérieures sur le cancer de l'ovaire ont démontré que l'expression des protéines ERCC1, GST et p53 peut affecter la réponse aux thérapies à base de platine chez les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire [6-13]. Lorsque les SNP des gènes qui codent pour ces protéines ont été évalués, une corrélation avec les EI en réponse aux thérapies à base de platine a été établie [14, 15]. Les mutations qui affectaient l'activité d'ERCC1 étaient associées à une néphrotoxicité. Des mutations chez les membres de la famille GST étaient associées à une neutropénie (GSTA1), une neuropathie (GSTM3 et GSTP1) ou une anémie et une thrombocytopénie (GSTM3). Des mutations dans p53 ont été associées à une neutropénie. Dans ces études, les mutations dans XPD et XRCC1 se sont également avérées prédictives de neutropénie (à la fois XPD et XRCC1) et d'anémie (XPD uniquement). Plus récemment, une étude réalisée par le Scottish Gynecological Clinical Trials Group a identifié des SNP dans BCL2, Date de la version actuelle : 01/04/15 Date de la version précédente : N/A, Version initiale Page 6 sur 23 OPRM1 SOX10 et TRPV1 qui étaient associés à la neurotoxicité [16]. La valeur individuelle et combinée de ces biomarqueurs doit être évaluée.

L'examen des études réalisées sur d'autres types de tumeurs a identifié des SNP associés à des toxicités qui peuvent également être applicables au cancer de l'ovaire. Dans le cancer du sein, les SNP des gènes CYP2C8, CYP17A1 et ABCG1 ont été associés à un risque accru de neuropathie périphérique de grade 2+ chez les patients traités par des thérapies à base de taxane. [17, 18]. Un SNP différent dans le CYP17A1 (rs619824) a également été précédemment rapporté comme étant associé à la neuropathie induite par le bortézomib chez les patients atteints de myélome multiple, soutenant potentiellement le rôle de cette protéine dans l'apparition de la neuropathie [19]. Étant donné que ces SNP sont des différences de lignée germinale, il y a des raisons de croire qu'ils peuvent également être des biomarqueurs précieux dans le cancer de l'ovaire. Dans le myélome multiple, il a été suggéré que l'identification et la surveillance plus étroite des patients à risque de neuropathie pourraient être bénéfiques [20]. Une stratégie similaire pourrait être utilisée avec les patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire pour réduire les toxicités graves qui entraînent l'arrêt d'un médicament efficace.

La détection de ces polymorphismes par QPCR a été confirmée par séquençage direct des lignées cellulaires et du tissu tumoral. Le protocole a été testé dans notre laboratoire de recherche et a été validé dans notre laboratoire réglementé CLIA pour les échantillons inclus dans la paraffine fixée au formol et le sang. En bref, l'ADN est purifié sur une colonne de centrifugation, quantifié et mélangé avec un dosage SNP spécifique et un Master Mix (Life Technologies). Les résultats ont été analysés dans la version 1.3 du logiciel Life Technologies TaqMan Genotyper pour déterminer le génotype. Les SNP ont été détectés dans des échantillons de sang prélevés sur des patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire et des échantillons de cancer de l'ovaire FFPE avec des fréquences similaires à celles rapportées dans les articles référencés ci-dessus. Des SNP d'autres types de tumeurs ont été détectés dans les mêmes échantillons de sang de patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire ou d'échantillons de cancer de l'ovaire FFPE, ainsi que dans des échantillons de sang et de FFPE de patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre.