독성 예측인자로서의 DNA 단일 뉴클레오티드 다형성

대부분의 난소암 환자는 백금 기반 화학 요법과 탁산 기반 화학 요법의 조합으로 치료를 받습니다. 초기 반응률은 높지만(>90%) 일부 환자는 치료 중단으로 이어질 수 있는 심각한 AE를 경험합니다. 그러나 GOG와 파클리탁셀 패키지 삽입물 모두 AE가 발생할 경우 복용량을 줄이는 요법을 포함하는 치료 지침을 포함합니다[1, 2]. 중증 AE에 대한 바이오마커로서 이러한 유전자의 유전적 차이에 대한 임상적 검증을 통해 치료 의사는 투여량을 변경할 수 있으므로 부작용과 불필요한 이환율을 줄이면서 환자가 약물을 계속 사용할 수 있는 시간을 늘릴 수 있습니다.

난소암 환자 치료에서 이러한 유전적 차이의 또 다른 임상적 유용성은 어떤 환자가 복강내(IP) 화학요법 또는 용량 조밀한 화학요법으로부터 혜택을 받지 못할 수 있는지 식별하는 것입니다. IP 화학요법이 환자의 결과를 개선하는 것으로 나타났지만 부작용은 고용량으로 인해 훨씬 ​​더 빈번하고 심각합니다[3]. 예측 유전자형에 대한 치료 전에 환자를 테스트하는 것은 IP 화학 요법을 포기하고 표준 정맥 전달을 선호하는 의사의 결정에 요인이 될 수 있습니다. 용량 밀도가 높은 화학 요법은 결과의 개선을 보여주었지만 부작용도 일부 증가했습니다[4, 5]. 두 요법 모두에서 치료와 관련된 독성의 위험에 따라 환자를 계층화하는 능력은 부작용 및 관련 건강 관리 비용을 최소화하면서 IP 또는 용량 밀집 요법의 더 큰 이점으로 이어질 수 있습니다.

난소암에 대한 이전 연구는 단백질 ERCC1, GST 및 p53의 발현이 난소암 환자의 백금 기반 요법에 대한 반응에 영향을 미칠 수 있음을 입증했습니다[6-13]. 이러한 단백질을 코딩하는 유전자의 SNP를 평가했을 때 백금 기반 요법에 대한 반응으로 AE와 상관 관계가 만들어졌습니다[14, 15]. ERCC1의 활동에 영향을 미치는 돌연변이는 신독성과 관련이 있습니다. GST 가족 구성원의 돌연변이는 호중구 감소증(GSTA1), 신경병증(GSTM3 및 GSTP1) 또는 빈혈 및 혈소판 감소증(GSTM3)과 관련이 있었습니다. p53의 돌연변이는 호중구 감소증과 관련이 있습니다. 이러한 연구에서 XPD 및 XRCC1의 돌연변이는 호중구 감소증(XPD 및 XRCC1 모두) 및 빈혈(XPD만 해당)을 예측하는 것으로 밝혀졌습니다. 보다 최근에 Scottish Gynaecological Clinical Trials Group에서 수행한 연구에서 BCL2의 SNP, 현재 버전 날짜: 04/01/15 이전 버전 날짜: N/A, 초기 버전 페이지 6/23 OPRM1 SOX10 및 TRPV1은 신경독성과 관련이 있습니다. [16]. 이러한 바이오마커의 개별적 가치와 결합된 가치를 모두 평가해야 합니다.

다른 종양 유형에서 수행된 연구를 검토하여 난소암에도 적용될 수 있는 독성과 관련된 SNP를 확인했습니다. 유방암에서 CYP2C8, CYP17A1 및 ABCG1 유전자의 SNP는 탁산 기반 요법으로 치료받은 환자에서 2등급 이상의 말초 신경병증 위험 증가와 관련이 있습니다. [17, 18]. CYP17A1(rs619824)의 다른 SNP는 이전에 다발성 골수종 환자에서 보르테조밉 유발 신경병증과 관련이 있는 것으로 보고되었으며, 이는 잠재적으로 신경병증 발병에서 이 단백질의 역할을 뒷받침합니다[19]. 이러한 SNP는 생식계열 차이이므로 난소암에서도 귀중한 바이오마커가 될 수 있다고 믿을 만한 이유가 있습니다. 다발성 골수종에서 신경병증의 위험이 있는 환자를 식별하고 면밀히 모니터링하는 것이 도움이 될 수 있다고 제안되었습니다[20]. 효과적인 약물의 중단을 초래하는 심각한 독성을 줄이기 위해 유사한 전략을 난소암 환자에게 사용할 수 있습니다.

QPCR에 의한 이러한 다형성의 검출은 세포주 및 종양 조직의 직접 시퀀싱에 의해 확인되었습니다. 이 프로토콜은 연구실에서 테스트되었으며 포르말린 고정 파라핀 내장 샘플 및 혈액 모두에 대해 CLIA 규제 실험실에서 검증되었습니다. 요약하면, DNA는 스핀 컬럼을 통해 정제되고 정량화되며 특정 SNP 분석 및 Master Mix(Life Technologies)와 혼합됩니다. 유전자형을 결정하기 위해 Life Technologies TaqMan Genotyper 소프트웨어 버전 1.3에서 결과를 분석했습니다. SNP는 위에서 언급한 논문에서 보고된 것과 유사한 빈도로 난소암 환자와 FFPE 난소암 표본에서 채취한 혈액 샘플에서 검출되었습니다. 다른 종양 유형의 SNP는 난소암 환자 또는 FFPE 난소암 표본의 동일한 혈액 샘플과 자궁내막암 환자의 혈액 및 FFPE 샘플에서 검출되었습니다.