葡萄糖反应、远足和治疗 (GREAT) 研究 (GREAT)

在胰岛素治疗的 2 型糖尿病中，内源性胰岛素水平与葡萄糖变异性和低血糖风险之间的关系尚不清楚。 英国低血糖研究报告了内源性胰岛素水平与低血糖风险之间的关联，内源性胰岛素水平低的人餐后血糖升高增加（衡量葡萄糖变异性和低血糖风险的指标）。 然而，在另一项大型横断面研究中，内源性胰岛素水平与问卷评估的低血糖风险之间没有相关性。

C 肽作为预测 2 型糖尿病患者对联合疗法的治疗反应的潜在生物标志物

其他降糖疗法可能与 2 型糖尿病患者的胰岛素联合使用，因为在这种情况下联合治疗可能比单独使用胰岛素获得更好的血糖控制。 相反，非胰岛素治疗通常对 1 型糖尿病无效，这可能是由于内源性胰岛素分泌的差异。 在已获准与胰岛素联合治疗 2 型糖尿病的常用降糖药物中，有二肽肽酶 4 (DPPIV) 抑制剂。 它们具有多种作用机制，包括增强 β 细胞胰岛素分泌和抑制胰高血糖素。 这些机制对治疗反应的相对重要性尚不清楚。

研究小组最近的工作已经确定，保持内源性胰岛素分泌对于称为 GLP-1 受体激动剂的相关降糖疗法的降糖作用很重要，在严重内源性胰岛素缺乏的患者中几乎没有反应。 研究人员假设，内源性胰岛素分泌的增强可能是 DPPIV 抑制剂降低葡萄糖的主要机制，因此那些患有 2 型糖尿病但残余胰岛素分泌非常低的人，这些药物对葡萄糖的影响很小。 这些药物的药效学（在 45 分钟内发生 >90% 的靶酶抑制（对于维格列汀）和在一小时内观察到的显着降糖作用将使我们能够通过评估残余 β 细胞功能对葡萄糖的影响来探索这一想法-一次性剂量的 DPP IV 抑制剂的降低作用。

假设：研究人员假设具有 2 型糖尿病临床特征但内源性胰岛素分泌严重丧失的患者的血糖变异性显着增加（因此低血糖风险），并且与非胰岛素降糖治疗相比，其对非胰岛素降糖治疗的反应降低具有相似临床特征但保留内源性胰岛素的患者。

目的：

确定个体残余 β 细胞功能是否影响胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者的葡萄糖变异性、低血糖和对 DPP-IV 治疗的反应

研究问题：

在接受胰岛素治疗的 2 型糖尿病患者中：

1. 个体残留的内源性胰岛素分泌会影响葡萄糖变异性和低血糖风险吗？
2. 个体残留的内源性胰岛素分泌是否会影响对 DPPIV 抑制剂治疗的血糖反应？

研究设计（概述）：

研究人员将招募临床诊断为 2 型糖尿病、目前正在接受胰岛素治疗并且已知内源性胰岛素分泌正常或极低的参与者。 有和没有严重内源性胰岛素缺乏的参与者将根据临床特征进行匹配。 将在各组之间评估和比较葡萄糖变异性、低血糖风险和对单剂量标准降糖治疗的反应。 这将需要在 2 周内进行 3 次研究访问（一次非禁食，两次禁食）。

对于研究的治疗方面的反应，将在使用和不使用一次性剂量的 DPPIV 抑制剂维格列汀的情况下评估对混合餐的葡萄糖反应，这些测试以随机顺序进行。

参与者和招募：研究人员将招募 54 名参与者。 潜在的参与者将从现有的研究队列或常规临床实践中确定，其中内源性胰岛素状态（血液或尿液中的 C 肽）先前已经过评估。 如果从已同意未来联系的现有队列中识别出患者，将发送一封来自该数据库管理员的信，提供有关该研究的一般信息。 那些对进一步信息感兴趣的人的联系方式将被传递给研究团队以继续招聘过程。 如果在临床实践中确定了潜在的参与者，他们的临床医生将向他们提供有关该研究的一般信息，如果他们感兴趣，在他们的许可下，他们的联系方式将被传递给研究团队的一名成员，以便进一步联系。 研究团队将负责招聘过程。

被确定为患有严重胰岛素缺乏症的参与者 (n=27) 将与保留胰岛素分泌的参与者 (n=27) 进行匹配（针对性别，HbA1c）。

访问一个（基线、研究设施或参与者的家）参与者将参加非禁食。 在书面知情同意后，将采集血样（总共约 30 毫升）用于基线测量（包括 C 肽、葡萄糖、HbA1c、肌酐、肝功能）并保存血清和血浆。 将收集并储存尿液样本，并为绝经前妇女提供妊娠试验。 基线数据将包括：身高、体重、年龄、糖尿病持续时间、诊断年龄和种族以及治疗方案的确认。 标准低血糖问卷（改良的克拉克/爱丁堡低血糖问卷，包含黄金问题）将由参与者完成。 将确认参与者自我监测血糖的能力（必要时提供进一步教育）。 将指导参与者使用 CGM 系统，以及自我监测血糖的要求。 在佩戴连续血糖监测仪的同时，参与者将被要求在每天的过程中测试自己的血糖水平 4 次（用于后续校准目的），并将其记录在提供的数据收集表上。 他们还将被要求在监测期间记录膳食、运动或症状的详细信息。 将设置自动装置以进行 4-6 天的连续葡萄糖监测。

访问两次（访问 1 后 4-6 天，研究设施）参与者将被要求参加早上的访问，他们从前一天晚上的午夜开始省略了他们的早晨胰岛素并且没有消耗任何东西（水除外）。 如果他们感到不适，或需要治疗低血糖，就诊将被推迟。 将插入一个小插管，以便能够以最小的不适感采集多个血液样本。 将对葡萄糖、c 肽、胰高血糖素和保存的血清/血浆进行空腹血液测试（约 15 毫升）。 参与者将被要求在服用 250 毫升含或不含 DPPIV 抑制剂（维格列汀 50 毫克）片剂的代餐饮料 (Fortisip) 之前立即服用正常的早晨胰岛素，减少 10%。 在他们喝完饮料后的 30、60、90、120、150 和 180 分钟采集葡萄糖、c-肽、胰高血糖素和保存的血清/血浆的血液（每个时间点的血液量约为 15 毫升）。 将在 180 分钟时收集并保存尿液样本，然后断开并移除 CGM 设备。 将测量参与者的床边血糖，并提供清淡的午餐以及研究临床医生关于胰岛素调整的建议（如果需要）。

第三次访问（第 2 次访问后 4-14 天，研究设施）这将与第 2 次访问一样，参与者接受替代治疗（DPPIV 抑制剂或不治疗）。 参与者将被要求在第 2 次和第 3 次访视之间保持相同的降糖治疗，在与第 2 次访视相似的一天中的时间到研究部门，并在第 3 次访视之前的同一时间和剂量服用晚间胰岛素2.

随机化 所有参与者都需要进行有/无标准 DPPIV 抑制剂的混合膳食测试。 第 2 次和第 3 次访问的混合膳食测试的顺序将使用随机表 (StatsDirect) 决定，由 CRF 统计学家监督。 包括随机化是为了最小化任何理论顺序偏差效应（例如 通过研究改善血糖水平，或参与者退出影响第三次访问更多）。

参与者和临床研究人员不会对此视而不见，但是为了分析的目的，统计学家将对组随机分配不知情

所有与糖尿病相关的药物将继续保持不变。 参与者将被要求在研究期间不要改变糖尿病治疗。 研究团队将在参与者参与研究期间管理糖尿病药物。 全科医生 (GP) 或二级护理糖尿病团队将根据标准临床实践管理糖尿病护理的其他方面。

数据收集和记录 所有参与者都将被分配一个唯一的研究标识符 (ID)。 所有收集到的数据都将记录并存储在这个 ID 号下。 数据最初将记录在研究特定数据收集表 (DCF) 上。然后数据将被记录到研究特定的数据库中。 硬拷贝将存储在研究特定站点文件中。 作为 ECRF 数据质量程序的一部分，收集和记录的数据将在分析之前进行筛选和审查，以确定是否存在差异和缺失数据。

如果需要获取与参与该项目相关的糖尿病数据，则将获得访问医疗记录的许可。

保密：

所有参与者数据都将以链接匿名格式保存，只有接受过数据保护培训的人员才能访问个人身份数据，他们需要这些信息来履行职责。 参与者的研究和样本数据将通过唯一的研究 ID 号进行识别，所有数据都将保存在受密码保护的计算机上。 只有首席研究员 (CI) 或指定的研究团队成员才能访问个人身份数据。

数据存储和归档：

在项目期间，所有同意书和纸质数据收集表格都将被扫描到光盘上，并存储在受控访问 ECRF 内的上锁文件柜中。 纸质副本将被切碎。 在获得许可的情况下，样本和数据将被转移到埃克塞特组织库 (ETB) 以妥善保管 如果在项目结束时未获得此类许可，研究文件将按照标准研发归档程序进行归档和存储和生物样本将按照样本销毁的标准临床指南销毁。

样品分析和储存：

所有保存的血清和血浆样本将存储在研究 ID 下，将研究代码链接到个人身份信息的文件由临床研究机构数据管理员安全保存，只有接受过数据保护培训的人员可以访问，他们需要此信息来执行他们的职责。

分析将由皇家德文郡和埃克塞特医院的生物化学实验室进行。 HbA1c、脂质、肾脏和肝脏概况将被发送以供立即处理，并将结果复制给参与者的临床医生（在参与者同意的情况下）。 其他分析将在研究结束时对分批样品进行，样品在分析前储存在 -80oc。 用于 DNA 提取的血液样本将由皇家德文郡和埃克塞特国民健康服务基金会信托分子遗传学实验室处理和储存。

将寻求同意将研究结束时剩余的样本转移到符合道德规范的半岛研究银行 (PRB)，以便安全储存以备将来使用。

功效计算和统计分析研究人员将招募 54 名参与者（每组 27 名）。 这将使我们有 80% 的能力来检测平均葡萄糖偏移 (MAGE)（1.44 摩尔/升 [35]）的 0.8 标准偏差 (SD) 变化，以及 5% 维格列汀在葡萄糖降低方面的 18% 绝对差异具有和不具有大量内源性胰岛素分泌的那些之间的显着性水平。

出于分析目的，CRF 统计学家将不知道组随机化分配。 研究人员将使用未配对的 T 检验比较 MAGE、低血糖花费的时间（小时/天）以及严重胰岛素缺乏和不严重胰岛素缺乏患者的 Clarke 评分。 研究人员将使用未配对的 T 检验比较各组对 DPPIV 抑制剂的反应（使用维格列汀的混合膳食试验的葡萄糖曲线下增量面积 - 没有维格列汀的葡萄糖曲线下增量面积试验）。 调查人员将在分析和对数转换之前评估每个结果变量是否呈正态分布，或在必要时使用等效的非参数分析。

学习管理：

该研究将由美国国立卫生研究院 (NIHR) 埃克塞特临床研究机构管理。 与志愿者的所有联系和样本收集都将在 R D&E NHS Foundation Trust 环境中得到促进。

时间尺度：

预计项目目标将在 2 年内实现

预算汇总和成本核算

所有费用将由现有的研究资金支付，如下所述：

• 服务支持费用将由 NIHR 埃克塞特临床研究机构核心资金资助。
• 所有其他研究费用将由 Andrew Hattersley 教授的 Wellcome Trust 高级研究员奖资助

项目开发和用户参与 研究团队将有权访问 NIHR 埃克塞特临床研究机构 (ECRF) 的用户代表组。 为了与国家卫生服务 (NHS) 患者护理人员和公众参与 (PCPI) 战略保持一致，ECRF 邀请用户代表为其投资组合中的各种项目的开发做出贡献。 这些人已同意保持联系，并已建立定期会议，研究人员会在会议上讨论 ECRF 内当前项目的发展。

不良事件记录和报告 这是一项低风险研究，预计参与该项目的参与者不会受到不良影响。 CI 将在 24 小时内收到任何不利影响的通知，并将按照当地 NHS 研发 SOP 报告，并在项目站点文件中存储任何不利事件表格的副本。

参与者反馈：

如果任何生化结果可能影响临床护理，结果将首先由 CI 和研究团队的临床成员讨论，并决定联系该个体参与者的全科医生或医疗团队。 这方面的声明包含在同意书中。

研究结果的传播/实施将被撰写并提交在同行评审的期刊上发表。 摘要将提交给国内和国际会议。 结果将在定期的内部会议上提交给临床同事。 概述研究主要发现的信件形式的书面信息将​​发送给所有参与者。

拟议研究的潜在影响和益处：

在短期内，研究人员希望更好地了解残余 β 细胞功能对 2 型糖尿病患者低血糖风险和治疗反应的影响。 从长远来看，预测治疗反应和低血糖风险的生物标志物的可用性将有助于改善胰岛素治疗糖尿病患者的管理。

研究结束 当对所有参与者完成数据和样本收集并进行数据分析时，研究将结束。