Glükózreakció, kirándulások és kezelés (NAGY) tanulmány (GREAT)

Az inzulinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegségben az endogén inzulinszintek, valamint a glükóz variabilitás és a hipoglikémia kockázata közötti kapcsolat nem egyértelmű. Az endogén inzulinszintek és a hipoglikémia kockázata közötti összefüggésről számoltak be az Egyesült Királyság Hypoglykaemia Study-jában, és az alacsony endogén inzulinszinttel rendelkezőknél megnövekedett az étkezés utáni glükózszint (a glükóz variabilitás mértéke, és így a hipoglikémia kockázata). Egy másik nagy keresztmetszeti vizsgálatban azonban nem volt összefüggés az endogén inzulinszintek és a kérdőíves hipoglikémia kockázata között.

A C-peptid, mint potenciális biomarker a kombinációs terápiákra adott kezelési válasz előrejelzésében 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél

Más glükózcsökkentő terápiák kombinálhatók inzulinnal a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél, mivel ebben az állapotban a kombinált terápia jobb vércukorszint szabályozást érhet el, mint az önmagában adott inzulin. Ezzel szemben a nem inzulinterápia általában hatástalan az 1-es típusú cukorbetegségben, valószínűleg az endogén inzulinszekréció eltérései miatt. A 2-es típusú cukorbetegségben az inzulinnal kombinált terápiára engedélyezett, általánosan használt glükózcsökkentő kezelések közé tartoznak a dipeptid peptidáz 4 (DPPIV) gátlók. Számos hatásmechanizmusuk van, beleértve a béta-sejtek inzulinszekréciójának fokozását és a glukagon elnyomását. E mechanizmusok relatív jelentősége a kezelési válasz szempontjából nem világos.

A kutatócsoport legutóbbi munkája megállapította, hogy a megőrzött endogén inzulinszekréció fontos a glükózszint-csökkentő terápia egy rokon osztályának, az úgynevezett GLP-1 receptor agonistáknak a glükózszint-csökkentő hatása szempontjából, amelyre a súlyos endogén inzulinhiányban szenvedőknél alig reagálnak. A kutatók azt feltételezik, hogy az endogén inzulinszekréció fokozása lehet a fő mechanizmus a DPPIV-gátlók általi glükózcsökkentésben, ezért azok, akik 2-es típusú cukorbetegségben szenvednek, de nagyon alacsony a maradék inzulinszekréció, alig változnak a glükózszintben ezekkel a gyógyszerekkel. Ezen szerek farmakodinámiája (a célenzim 45 percen belül bekövetkező >90%-os gátlása (vildagliptin esetében) és egy órán belül észlelhető jelentős glükózcsökkentő hatás) lehetővé teszi, hogy feltárjuk ezt az elképzelést a maradék béta-sejtek működésének glükózra gyakorolt ​​hatásának felmérésével. - a DPP IV-gátló egyszeri adagjának csökkentő hatása.

Hipotézisek: A kutatók azt feltételezik, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a 2-es típusú cukorbetegség klinikai jellemzői vannak, de az endogén inzulinszekréció súlyosan csökken, jelentősen megnőtt a glikémiás variabilitás (és ezáltal a hipoglikémia kockázata), és csökken a nem inzulin glükózcsökkentő kezelésre adott válaszreakció. hasonló klinikai jellemzőkkel rendelkező, de megőrzött endogén inzulint mutató betegek.

Cél:

Annak meghatározása, hogy az egyéni reziduális béta-sejtek működése befolyásolja-e a glükóz variabilitását, a hipoglikémiát és a DPP-IV-kezelésre adott választ inzulinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél

Kutatási kérdések:

Inzulinnal kezelt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél:

1. Befolyásolja-e az egyéni maradék endogén inzulinszekréció a glükóz variabilitását és a hipoglikémia kockázatát?
2. Befolyásolja-e az egyéni maradék endogén inzulinszekréció a DPPIV-gátló terápiára adott glikémiás választ?

Tanulmánytervezés (Áttekintés):

A kutatók olyan résztvevőket vesznek fel, akiknél 2-es típusú cukorbetegség klinikai diagnózisa van, jelenleg inzulinkezelésben részesülnek, és ismert, hogy megőrzött vagy nagyon alacsony endogén inzulinszekréciójuk van. A súlyos endogén inzulinhiányban szenvedő és nem szenvedő résztvevőket a klinikai jellemzők alapján egyeztetik. Felmérik a glükóz variabilitását, a hipoglikémiás kockázatot és a standard glükózcsökkentő kezelés egyetlen dózisára adott választ, és összehasonlítják a csoportok között. Ehhez 3 kutatási látogatásra lesz szükség egy 2 hetes időszak alatt (egy nem koplalás, két koplalás).

A vizsgálat kezelésre adott válaszát illetően a vegyes étkezésre adott glükózreakciót a DPPIV-gátló vildagliptin egyszeri adagjával és anélkül is értékelik, ezeket a teszteket véletlenszerű sorrendben végezve.

Résztvevők és toborzás: A nyomozók 54 résztvevőt vesznek fel. A potenciális résztvevőket a meglévő kutatási csoportok vagy rutin klinikai gyakorlat alapján azonosítják, ahol az endogén inzulin státuszát (C-peptid a vérben vagy a vizeletben) korábban értékelték. Ha a meglévő csoportokból olyan betegeket azonosítanak, akik beleegyezést adtak a jövőbeni kapcsolatfelvételhez, az adatbázis-adminisztrátor levelet küld, amely általános információkat tartalmaz a vizsgálatról. A további információk iránt érdeklődők elérhetőségeit továbbítjuk a kutatócsoportnak a toborzási folyamat folytatása érdekében. Ha a klinikai gyakorlatban potenciális résztvevőket azonosítanak, általános információkat kapnak a vizsgálatról a klinikusuktól, és ha érdeklődik, és engedélyükkel elérhetőségüket továbbítják a kutatócsoport egyik tagjának további kapcsolatfelvétel céljából. A kutatócsoport lesz felelős a toborzási folyamatért.

A súlyos inzulinhiányban szenvedő résztvevőket (n=27) összevetjük (nem szerint HbA1c) azokkal a résztvevőkkel, akik megtartották az inzulinszekréciót (n=27).

Látogassa meg az egyiket (alapállást, kutatási létesítményt vagy a résztvevő otthonát). A résztvevők nem böjtölnek. Az írásos beleegyezést követően vérmintát vesznek (összesen kb. 30 ml) az alapvonal mérésekhez (beleértve a C-peptidet, a glükózt, a HbA1c-t, a kreatinint, a májfunkciót), valamint a mentett szérumot és plazmát. Vizeletmintát gyűjtenek és tárolnak, és terhességi tesztet ajánlanak fel a menopauza előtt álló nőknek. Az alapadatok a következők: magasság, testsúly, életkor, a cukorbetegség időtartama, a diagnózis felállításának kora és az etnikai hovatartozás, valamint a kezelési rend megerősítése. A résztvevőnek egy standard hipoglikémia kérdőívet kell kitöltenie (a módosított Clarke/Edinburgh hipoglikémia kérdőív, amely tartalmazza az Arany kérdést). A résztvevő vércukorszint önellenőrző képessége megerősítésre kerül (szükség esetén továbbképzéssel). A résztvevők tájékoztatást kapnak a CGM rendszer használatáról és a vércukorszint önellenőrzésének követelményeiről. A folyamatos glükózmonitorok viselése közben a résztvevőknek naponta négyszer elosztva mérniük kell vércukorszintjüket (a későbbi kalibrálás céljából), és ezt rögzíteni kell a mellékelt adatgyűjtő lapon. Arra is felkérik őket, hogy rögzítsék az étkezések, a testmozgás vagy a tünetek részleteit a megfigyelés időtartama alatt. Az automata készülék 4-6 napos folyamatos glükóz monitorozásra lesz beállítva.

Két látogatás (4-6 nappal az 1. látogatás után, kutatóhelyiség) A résztvevőket arra kérik, hogy vegyenek részt egy reggeli látogatáson, miután előző este éjféltől kihagyták a reggeli inzulint, és nem fogyasztottak semmit (víz kivételével). Ha rosszul érzik magukat, vagy alacsony vércukorszintet kell kezelniük, a látogatást elhalasztják. Egy kis kanült helyeznek be, hogy több vérmintát lehessen venni a lehető legkisebb kellemetlenséggel. Éhgyomri vérvizsgálatot (körülbelül 15 ml-es) végeznek a glükóz, a c-peptid, a glukagon és a mentett szérum/plazma kimutatására. A résztvevőket arra kérik, hogy 250 ml étkezést helyettesítő italt (Fortisip) DPPIV-gátlóval (Vildagliptin 50 mg) tablettával együtt vagy anélkül vegyenek be 10%-os csökkentett reggeli inzulinjukból. A glükóz, a c-peptid, a glukagon és a mentett szérum/plazma vérét 30, 60, 90, 120, 150 és 180 perccel az ital elfogyasztása után veszik (a vér térfogata minden időpontban körülbelül 15 ml). 180 perc elteltével vizeletmintát vesznek és elmentenek, majd a CGM-eszközt leválasztják és eltávolítják. Megmérik a résztvevők ágy melletti vércukorszintjét, és egy könnyű ebédet biztosítanak a vizsgálati klinikusok tanácsával az inzulin módosítására vonatkozóan, ha szükséges.

Három látogatás (4-14 nappal a 2. látogatás után, kutatóintézet) Ez a 2. látogatás lesz, ahol a résztvevők alternatív kezelést kapnak (DPPIV-gátló vagy kezelés nélkül). A résztvevőket arra kérik, hogy a 2. és 3. vizit között a glükózcsökkentő terápiát tartsák azonosnak, a 2. vizittel hasonló napszakban vegyenek részt a kutatási osztályon, és a 3. vizit előtt vegyenek be esti inzulint a vizit előtti időpontban és adagban. 2.

Randomizálás Minden résztvevőnek el kell végeznie egy vegyes étkezési tesztet standard DPPIV-gátlóval vagy anélkül. A vegyes étkezési tesztek sorrendjét a 2. és 3. viziten egy randomizációs táblázat (StatsDirect) segítségével határozzák meg, amelyet a CRF statisztikusa felügyel. A véletlenszerűsítés az elméleti sorrendi torzítások minimalizálása érdekében szerepel (pl. a vizsgálat során javuló glükózszint, vagy a résztvevők lemorzsolódása, amely a harmadik látogatást jobban befolyásolja).

A résztvevők és a klinikai kutatószemélyzet nem lesz elvakítva ettől, azonban a statisztikus vak lesz a csoportos randomizációs elosztástól az elemzés céljából. Egyidejű terápiák

A cukorbetegséggel kapcsolatos összes gyógyszeres kezelés változatlan marad. A résztvevőket arra kérik, hogy ne változtassák meg a cukorbetegség kezelését a vizsgálat időtartama alatt. A vizsgálati csoport kezeli a cukorbetegség elleni gyógyszeres kezelést mindaddig, amíg a résztvevő részt vesz a vizsgálatban. A háziorvos (GP) vagy a másodlagos diabéteszes csapat a szokásos klinikai gyakorlatnak megfelelően kezeli a cukorbetegség kezelésének egyéb aspektusait.

Adatgyűjtés és rögzítés Minden résztvevő egyedi vizsgálati azonosítót (ID) kap. Minden összegyűjtött adatot ezen azonosító szám alatt rögzítünk és tárolunk. Az adatokat kezdetben egy vizsgálatspecifikus adatgyűjtési űrlapon (DCF) rögzítik. Ezután az adatokat egy vizsgálatspecifikus adatbázisba rögzítik. A nyomtatott példányok a tanulmányspecifikus webhelyfájlban lesznek tárolva. Az ECRF adatminőségi eljárások részeként az összegyűjtött és rögzített adatokat az elemzés előtt átvizsgálják és felülvizsgálják az eltérések és a hiányzó adatok szempontjából.

Engedélyt kell szerezni az orvosi feljegyzések eléréséhez, amennyiben ez szükséges a projektben való részvétel szempontjából releváns cukorbetegséggel kapcsolatos adatokhoz.

Titoktartás:

A résztvevők összes adatát link-anonimizált formátumban tároljuk, a személyes azonosításra alkalmas adatokhoz csak az adatvédelmi képzésben részesülő személyzet férhet hozzá, akinek erre az információra szüksége van feladataik ellátásához. A résztvevők kutatási és mintaadatait egyedi vizsgálati azonosító számok azonosítják, és minden adatot jelszóval védett számítógépeken tárolnak. Csak a főkutató (CI) vagy a kijelölt kutatócsoport tagja férhet hozzá a személyes azonosításra alkalmas adatokhoz.

Adattárolás és archiválás:

Az összes hozzájárulási és papíralapú adatgyűjtési űrlapot lemezekre szkenneljük, és a projekt időtartama alatt az ellenőrzött hozzáférésű ECRF-en belül zárt iratszekrényekben tároljuk. A papírmásolatok aprításra kerülnek. Az engedély megszerzése esetén a mintákat és az adatokat biztonságos megőrzés céljából átadják az Exeter Tissue Banknak (ETB). Ha a projekt végén nem kaptak engedélyt, a vizsgálati dokumentációt archiválják és tárolják a szabványos K+F archiválási eljárások szerint. és a biológiai mintákat a minták megsemmisítésére vonatkozó standard klinikai irányelvek szerint semmisítik meg.

Mintaelemzés és -tárolás:

Az összes mentett szérum- és plazmamintát a vizsgálati azonosító alatt tároljuk, és a fájl összekapcsolja a vizsgálati kódot a személyes azonosításra alkalmas információkkal, amelyeket a klinikai kutatóintézet adatkezelője biztonságosan tárol, és csak az adatvédelmi képzettséggel rendelkező személyek számára férhet hozzá, akiknek szükségük van erre az információra. kötelességeik.

Az elemzést a Royal Devon and Exeter Kórház biokémiai laboratóriuma végzi. A HbA1c-, a lipid-, a vese- és a májprofilt azonnali feldolgozásra küldik, és az eredményeket átmásolják a résztvevő klinikusoknak (a résztvevők beleegyezésével). A többi elemzést a vizsgálat végén csoportos mintákkal végzik, a mintákat -80 °C-on tárolva az elemzés előtt. A DNS-kivonáshoz szükséges vérmintákat a Royal Devon & Exeter National Health Service Foundation Trust Molecular Genetics Laboratory fogja feldolgozni és tárolni.

Beleegyezést kell kérni a vizsgálat végén megmaradt mintáknak az etikailag jóváhagyott Peninsula Research Bankba (PRB) történő biztonságos tárolás céljából a jövőbeni felhasználás céljából.

Teljesítményszámítás és statisztikai elemzés A vizsgálók 54 résztvevőt vesznek fel (27 csoportonként). Ez 80%-os teljesítményt biztosít számunkra a 0,8 szórású (SD) változás kimutatására az átlagos átlagos glükózkiugrásokban (MAGE) (1,44 mol/l [35]), és 18%-os abszolút különbséget a glükóz csökkenésben vildagliptin mellett 5%-nál. szignifikancia szintje a jelentős endogén inzulinszekrécióval rendelkezők és azokkal nem rendelkezők között.

A CRF statisztikusa az elemzés céljából nem látja a csoport véletlenszerű elosztását. A vizsgálók összehasonlítják a MAGE-t, a hipoglikémiában eltöltött időt (óra/nap) és a Clarke-pontszámokat a súlyos inzulinhiányban szenvedőknél és azoknál, páratlan T-tesztek segítségével. A vizsgálók összehasonlítják a DPPIV inhibitorra adott választ (növekményes terület a görbe alatti terület glükóz vegyes étkezési teszttel vildagliptinnel – növekményes terület a görbe alatti glükóz teszttel vildagliptin nélkül) a párosítatlan T-teszteket használó csoportok között. A vizsgálók az elemzés és log transzformáció előtt felmérik, hogy az egyes kimeneti változók normális eloszlásúak-e, vagy szükség esetén egyenértékű, nem paraméteres elemzést alkalmaznak.

Tanulmánymenedzsment:

A vizsgálatot az Országos Egészségügyi Kutatóintézet (NIHR) Exeteri Klinikai Kutatóintézete irányítja. Az önkéntesekkel való minden kapcsolatfelvétel és a mintagyűjtés az R D&E NHS Foundation Trust keretein belül történik.

Időskála:

A projekt céljai várhatóan 2 év alatt teljesülnek

Költségvetési összefoglaló és költségszámítás

Az összes költséget a meglévő kutatási finanszírozás fedezi, az alábbiak szerint:

• A szolgáltatástámogatás költségeit az NIHR Exeter Clinical Research Facility alapfinanszírozása finanszírozza.
• Az összes többi kutatási költséget Andrew Hattersley professzor Wellcome Trust Senior Investigator Award díjából finanszírozzák.

Projektfejlesztés és a felhasználók bevonása A vizsgálati csoport hozzáférhet a NIHR Exeter Clinical Research Facility (ECRF) felhasználói reprezentatív csoportjához. Az Országos Egészségügyi Szolgálat (NHS) Beteggondozói és Közbevonási (PCPI) stratégiájával összhangban az ECRF felkéri a felhasználók képviselőit, hogy járuljanak hozzá a portfólióján belüli különböző projektek fejlesztéséhez. Ezek a személyek megállapodtak abban, hogy fenntartják a kapcsolatot, és rendszeres találkozókat hoztak létre, amelyeken a kutatók megvitatják az ECRF-en belüli jelenlegi projektek fejlesztését.

Nemkívánatos események rögzítése és jelentése Ez egy alacsony kockázatú tanulmány, és nem várható, hogy a projektben részt vevő résztvevők káros hatásoknak lesznek kitéve. A CI-t 24 órán belül tájékoztatják minden káros hatásról, és a helyi NHS kutatási és fejlesztési szabványügyi eljárásokat követően jelentést tesznek a projekt helyszíni fájljában tárolt nemkívánatos események nyomtatványának másolatával.

Résztvevők visszajelzései:

Ha bármilyen biokémiai eredmény hatással lehet a klinikai ellátásra, az eredményeket először a CI és a kutatócsoport klinikai tagjai vitatják meg, és döntés születik az adott résztvevő háziorvosával vagy egészségügyi csoportjával való kapcsolatfelvételről. Az erre vonatkozó nyilatkozatot a hozzájárulási űrlap tartalmazza.

A kutatás terjesztése/végrehajtása Az eredményeket összeírják és egy lektorált folyóiratban közzéteszik. Az absztraktokat hazai és nemzetközi konferenciákra küldik be. Az eredményeket rendszeres házon belüli megbeszéléseken mutatják be a klinikai kollégáknak. A tanulmány legfontosabb megállapításait felvázoló levél formájában írásos tájékoztatást küldünk minden résztvevőnek.

A javasolt kutatás lehetséges hatásai és előnyei:

Rövid távon a kutatók azt remélik, hogy jobban megértik a reziduális béta-sejtek működésének hatását a hipoglikémiás kockázatra és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek kezelési reakciójára. Hosszabb távon egy prediktív biomarker rendelkezésre állása a kezelésre adott válasz és a hipoglikémia kockázatára vonatkozóan lehetővé tenné az inzulinnal kezelt cukorbetegségben szenvedő betegek jobb kezelését.

A vizsgálat vége A vizsgálat akkor fejeződik be, amikor az adatok és a mintagyűjtés minden résztvevőnél elkészült, és az adatok elemzése megtörtént.